مطالعه مکانیسمی را نشان می دهد که سلول های بدخیم پاسخ های ایمنی ضد سرطانی را متوقف می کنند



یک مطالعه تحقیقات سرطان لودویگ نشان داده است که یک پروتئین منفرد در سطوح بالایی توسط سلول‌های سرطانی در طیف وسیعی از بدخیمی‌ها بیان می‌شود که مانعی چندوجهی برای پاسخ‌های ایمنی ضد سرطانی در مدل‌های سرطانی موش ایجاد می‌کند و بنابراین از تومورها در برابر تشخیص و تخریب ایمنی محافظت می‌کند.

این مطالعه به رهبری داگلاس هاناهان لودویگ لوزان، دو دانشمند سابق در آزمایشگاه او Qiqun Zeng و صادق Saghafinia، و دانشجوی فارغ التحصیل Agnieszka Chryplewicz، همچنین نشانه ای از بیان ژن القا شده توسط پروتئین، به نام FMRP، را توصیف می کند که شامل 156 ژن و پیش بینی است. بقای بیمار در انواع مختلف سرطان یافته ها، در مجله گزارش شده است علوم پایه، می تواند با توسعه بیشتر، انتخاب بیمارانی را که احتمالاً از ایمونوتراپی ها سود می برند و توسعه درمان های جدید از این نوع برای انواع مختلف سرطان را اطلاع دهد.

مطالعه ما مکانیسمی را که قبلاً ناشناخته و ظاهراً رایج بود به تفصیل شرح داده است که توسط آن سلول‌های بدخیم پاسخ‌های ایمنی ضد سرطانی را متوقف می‌کنند. ما نشان داده‌ایم که بیان بیش از حد FMRP، که ما و دیگران قبلاً آن را با پیشرفت تومور مرتبط می‌دانستیم، مستقیماً باعث تکثیر سلول‌های سرطانی و رشد تومور نمی‌شود. بلکه از توانایی سلول‌های بدخیم برای دستکاری انواع و حالت‌های عملکردی سلول‌های ایمنی در اطرافشان به‌گونه‌ای پشتیبانی می‌کند که به طور موثری حمله ایمنی را از بین ببرد.»


داگلاس هاناهان، محقق برجسته در موسسه تحقیقات سرطان لودویگ، شعبه لوزان

پروتئینی که عمدتاً در نورون ها بیان می شود، FMRP به طور گسترده به عنوان عاملی که از دست دادن بیان آن در طول جنین زایی با اختلال عصبی رشدی سندرم X شکننده، که باعث ناتوانی ذهنی شدید می شود، مورد مطالعه قرار گرفته است. از نظر عملکردی، FMRP به تثبیت بازخوانی‌های RNA پیام‌رسان ژن‌ها در سلول‌ها و تنظیم ترجمه آن اطلاعات به پروتئین‌ها کمک می‌کند. اما نقش آن در پیشرفت سرطان کمتر مشخص بود.

محققان با نشان دادن سطح FMRP در انواع مختلف تومور شروع کردند. برای بررسی عملکرد آن در سرطان، آنها از ویرایش ژن CRISPR-Cas9 برای حذف FMR1، ژنی که FMRP را کد می کند، در رده های سلولی سرطان موش استفاده کردند. آنها سپس از رده های سلولی مهندسی شده برای تولید مدل موشی از تومورهای لوزالمعده، کولون، ملانوم و سینه استفاده کردند و آنها را با تومورهای همسان که ژن FMR1 خود را حفظ کردند، با استفاده از موش هایی که دارای یا فاقد سیستم ایمنی سالم بودند، مقایسه کردند.

در حالی که همه تومورها در کشت و در موش‌های دارای نقص ایمنی به طور مشابه رشد کردند، آنهایی که فاقد ژن FMR1 بودند در موش‌هایی با سیستم ایمنی مناسب به شدت آسیب دیدند. آنها همچنین به شدت با سلول های T کمکی و سیتوتوکسیک که نقش اصلی در ایمنی ضد سرطان ایفا می کنند، نفوذ کردند. از سوی دیگر، آنهایی که دارای ژنهای سالم FMR1 بودند، به طرز تهاجمی پیشرفت کردند و در مقایسه با آنها به اصطلاح “بیابانهای ایمنی” – فاقد سلولهای T ضد تومور بودند. هنگامی که سلول های T از تومورهای دارای کمبود FMR1 حذف شدند، رشد را از سر گرفتند، که نشان می دهد FMRP از پیشرفت تومور از طریق تأثیراتش بر پاسخ ایمنی پشتیبانی می کند.

محققان دریافتند که برنامه بیان ژن که توسط FMRP در سلول های سرطانی تنظیم می شود، مکانیسم های دفاعی متعددی را فعال می کند که از فرار سیستم ایمنی حمایت می کند.

از جمله این عوامل آزادسازی فاکتورهایی است که به طور مختلف باعث القای سلول‌های T تنظیمی می‌شوند – که فعالیت سلول‌های T سیتوتوکسیک را سرکوب می‌کنند – یا سلول‌های ایمنی موسوم به ماکروفاژها را دوباره برنامه‌ریزی می‌کنند تا به حالت عملکردی برسند که در آن از رشد و بقای سرطان حمایت می‌کنند. سلول ها به جای تخریب آنها، عمدتاً با آرام کردن سلول های T.

در عین حال، از دست دادن FMRP در سلول های سرطانی، نه تنها اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی آنها را معکوس کرد، بلکه باعث ترشح عاملی در آنها شد که سلول های T را جذب می کند. علاوه بر این، سلول‌های سرطانی فاقد FMRP سیگنال‌هایی را منتشر کردند که به ماکروفاژهای نفوذگر تومور دستور می‌داد تا یک برنامه تحریکی را اتخاذ کنند که به استخدام و فعال کردن سلول‌های T کشنده تومور کمک می‌کرد.

در حالی که بیان FMRP به خودی خود یک نشانگر زیستی پیش آگهی قابل اعتماد برای پیامدهای سرطان نیست، محققان گزارش می دهند که امضای بیان ژن که منعکس کننده شبکه تنظیمی است که به طور مداوم شانس بقای ضعیفی را در انواع مختلف سرطان پیش بینی می کند.

هاناهان گفت: “ما امیدواریم که این اکتشافات بتوان به تشخیص و درمان های مفید برای بیماران سرطانی تبدیل شود، زیرا قابلیت بارز سرطان ها برای دور زدن پاسخ های ایمنی زمینه ساز مقاومت بسیاری از انواع تومورها در برابر ایمونوتراپی است.” تا آن زمان، محققان شرکتی به نام Opna Bio را که در حال توسعه داروهای سرطان با هدف قرار دادن FMRP و مسیرهایی است که اثرات آن را از طریق آن اعمال می کند، منحل کرده اند.

منبع:

مرجع مجله:

ثقفی نیا، س. و همکاران (2022) بیش از حد بیان نابجای پروتئین اتصال دهنده RNA FMRP در تومورها باعث فرار ایمنی می شود. علوم پایه. doi.org/10.1126/science.abl7207.



منبع