مطالعه نشان می دهد که اسپیرونولاکتون ممکن است نتایج بالینی را در COVID-19 بهبود بخشد

نتایج مطالعه نشان داد که سه صفحه CRISPRa و پنج صفحه CRISPR-KO سطوح مختلفی از همبستگی را در سطوح تک ژنی مطابق با زمینه‌های سلولی ناهمگن مربوطه نشان دادند. تقریباً 88٪ از فریادها به طور قابل توجهی با حداقل یک صفحه دیگر CRISPR مرتبط بودند و 26٪ از مقایسه‌های زوجی پس از تنظیم برای آزمایش‌های متعدد، همبستگی مثبت قابل توجهی را نشان دادند. این تیم همچنین خاطرنشان کرد که شباهت‌های سطح ژن در بین هر نوع صفحه نمایش CRISPR بیشتر است. یک همبستگی مثبت به ترتیب در بین 60٪ و 33٪ از جفت های صفحه نمایش CRISPR-KO و CRISPRa پیدا شد.

تجزیه و تحلیل اسپیرونولاکتون یک همبستگی منفی قابل توجهی را بین استفاده از اسپیرونولاکتون و پیشرفت بیماری COVID-19 تا پذیرش در بخش مراقبت های ویژه (ICU) نشان داد. علاوه بر این، ارتباط بین استفاده از اسپیرونولاکتون و نیاز به ونتیلاتور مکانیکی به طور معنی‌داری منفی بود. متفورمین، کنترل مثبت، همبستگی منفی قابل توجهی را با پذیرش در ICU و یک همبستگی اسمی قابل توجه با مداخله با ونتیلاتور مکانیکی نشان داد.

این تیم زیرشبکه‌های میزبانی را شناسایی کردند که با جمع‌آوری تمام صفحات نمایش تکرارهای کوتاه پالیندرومیک (CRISPR) خوشه‌ای در عرض ژنوم، اجازه ورود SARS-CoV-2 را می‌دهند. این نمایشگرها تأثیر بیان ژنتیکی فردی را بر عفونت SARS-CoV-2 تخمین زدند. آنها داده های مربوط به زمینه های سلولی مختلف مانند انواع سلول های ریوی و غیر ریوی و همچنین اختلالات عملکردی مانند از دست دادن عملکرد یا CRISPR-KO و افزایش عملکرد یا CRISPRa را ارائه کردند. مجموعه داده نهایی شامل سه صفحه CRISPRa و پنج صفحه CRISPR-KO بود که امکان تفکیک مکانیسم‌های ورود ویروس را فراهم می‌کرد.

علاوه بر این، یک تجزیه و تحلیل بالینی گذشته نگر با امتیازهای گرایش همسان انجام شد تا تخمین بزند که آیا استفاده از داروهای کاندید با شدت بیماری COVID-19 مرتبط است یا خیر. این تیم سوابق پزشکی الکترونیکی را جمع‌آوری کرد که در مجموع 64349 بیمار مبتلا به SARS-CoV-2 مثبت بودند. علاوه بر این، تیم بررسی کردند که آیا مهار ورود SARS-CoV-2 می تواند در مکانیسم اسپیرونولاکتون مداخله کند یا خیر. این با انجام یک سنجش ورود شبه ویروس SARS-CoV-2 در دوزهای مختلف اسپیرونولاکتون در یک رده سلولی مشتق شده از اپیتلیوم ریه انسان به دست آمد.

نتایج

این تیم همچنین میزان غنی‌سازی مسیرهای عملکردی را در بین هر صفحه CRISPR تعیین کرد. علاوه بر این، شبکه‌های وزن‌نشده نشان‌دهنده تعاملات شناخته‌شده بین داروهای تایید شده توسط سازمان غذا و دارو (FDA) و ژن‌های ورودی شناسایی‌شده در صفحه‌های نمایش فردی بودند. متعاقباً، این تیم تجزیه و تحلیل پایین دستی را بر روی مواد مخدر با توجه به مرکزیت هر شبکه ضربه ای انجام داد.

این مطالعه نشان داد که هر شبکه بدون وزن شامل تعداد متوسطی از 116 ژن، 605 دارو و 758 لبه است که هر کدام با میانگین چگالی تقریبا 1.06 درصد مطابقت دارد. برای هر نمودار، میانگین درجه 6.50 برای گره های ژن، 1.23 برای گره های دارویی، و 2.03 به طور کلی برآورد شد، با تقریباً 3.81٪ از ژن های شناسایی شده در هر صفحه دارای تداخلات دارویی ناشناخته است.

این تیم به اثر وابسته به دوز و زمان اسپیرونولاکتون بر ورود SARS-CoV-2 اشاره کرد. جالب توجه است که اوج اولیه ورود SARS-CoV-2 در چهار تا هشت ساعت پس از عفونت وجود داشت، زمانی که افزایش جزئی اما قابل توجهی در عفونت ویروسی با تجویز بالاترین دوز وجود داشت. پس از اوج اولیه، تیم کاهش بزرگتر و قوی تری در عفونت ویروسی در دوزهای بالاتر اسپیرونولاکتون مشاهده کردند که با مهار کلی ورود SARS-CoV-2 موافق بود.

ورود ویروس به سلول میزبان یک مرحله حیاتی در چرخه تکثیر سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) است که مسئول حدت و حرکت گونه های ویروسی است. ورود SARS-CoV-2 به میزبان در درجه اول به تعاملات اتصال بین آنزیم-2 تبدیل کننده آنژیوتانسین میزبان (ACE-2) و پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 بستگی دارد. با این حال، برای درک کل فرآیند ورود سلول میزبان و دخالت شبکه چندین ژن میزبان، به تحقیق نیاز است.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از نمایشگرهای عملکردی با کارایی بالا و تجزیه و تحلیل کوهورت گذشته‌نگر برای شناسایی داروهایی استفاده کردند که می‌توانند سیر بیماری COVID-19 را با هدف قرار دادن عوامل مؤثر بر ورود میزبان تغییر دهند.

این تیم همچنین مشاهده کرد که در مجموع 20 مسیر دایره المعارف ژن ها و ژنوم های کیوتو (KEGG) به طور قابل توجهی در حداقل دو صفحه نمایش غنی شده بودند، که در میان آنها چندین مسیر وجود داشت که مستقیماً در ورود SARS-CoV-2 دخیل بودند. مسیرهای مربوط به فسفوگلیسریدها و گلیکوزآمینوگلیکان ها غنی ترین بودند، که با عملکرد مهم آنها در پیوست ویروسی سازگار بود. علاوه بر این، کاهش قابل توجهی در مسیرهای مرتبط با بیماری های عصبی مانند هانتینگتون، پارکینسون و آلزایمر مشاهده شد. این تیم همچنین دریافت که همبستگی بین نمرات غنی سازی مسیرهای نرمال شده برای هر صفحه نمایش بیشتر از ژن های فردی است.