مطالعه یک رویکرد سه جانبه را نشان می دهد که باعث می شود سلول های سرطانی کبد رشد نکنند



طبق مطالعه محققان دانشکده پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا، رشد سریع سرطان کبد منجر به آسیب‌پذیری در فرآیندهای تولید انرژی و سلول‌سازی می‌شود که ممکن است با یک استراتژی جدید ترکیبی-درمان مورد استفاده قرار گیرد.

در این مطالعه که در 2 آگوست در متابولیسم سلولیمحققان دریافتند که نوع اصلی سرطان اولیه کبد، کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC)، متابولیسم آن را به گونه‌ای تغییر می‌دهد که آن را مستعد اختلال در عرضه یک مولکول کلیدی، آرژنین می‌کند. آنها دریافتند که این آسیب‌پذیری آرژنین در تمام سرطان‌های HCC بدون توجه به جهش‌های ژنتیکی خاصی که باعث ایجاد آنها شده است وجود دارد.

محققان در آزمایش‌های بالینی نشان دادند که گرسنگی تومورهای HCC آرژنین، و همچنین مسدود کردن پاسخ تقویت‌کننده بقا که به دست می‌آید، تومورهای HCC را در حالت بدون رشد و «پیر» قرار می‌دهد که در آن می‌توان با یک کلاس جدید از بین رفت. داروهایی که سلول های پیر را هدف قرار می دهند.

اساساً ما یک خاصیت متابولیک اکثر سرطان های کبد را شناسایی کردیم که امکان درمان موثر این سرطان ها را با استفاده از داروهایی که قبلاً تأیید شده یا در حال توسعه هستند را ارائه می دهد. دکتر سلست سایمون، نویسنده ارشد این مطالعه گفت، آرتور اچ. روبنشتاین، پروفسور MBBCh در گروه زیست شناسی سلولی و تکاملی، و مدیر علمی موسسه تحقیقات سرطان خانواده آبرامسون در پن مدیسین.

HCC شایع ترین شکل سرطان کبد در بزرگسالان است. طبق گزارش موسسه ملی سرطان، تقریباً 80 درصد از تومورهای اولیه کبد را تشکیل می دهد – تومورهایی که به جای پخش شدن از سایر اندام ها در کبد منشأ می گیرند. HCC سالانه در حدود 29000 آمریکایی رخ می دهد، نزدیک به یک میلیون نفر در سراسر جهان تشخیص داده می شود، و تصور می شود که ناشی از التهاب مزمن کبد به دلیل ویروس های هپاتیت، اعتیاد به الکل و چاقی است. این بیماری به ندرت درمان می شود، زیرا تنها پس از پیشرفت آن از امکان برداشتن جراحی تشخیص داده می شود. علاوه بر این، پیوند کبد، که می تواند بیماری خوش خیم را درمان کند، اغلب برای بیماران HCC پیشرفته در دسترس نیست. درمان های دارویی برای HCC محدود است و تقریباً هرگز منجر به درمان نمی شود. بنابراین، نیاز فوری به استراتژی های درمانی جدید وجود دارد.

رویکردی که سایمون و تیمش در پیش گرفته اند – هدف قرار دادن متابولیسم تومور – رویکردی است که محققان سرطان در سال های اخیر بیشتر و بیشتر در حال بررسی آن بوده اند. سلول‌های سرطانی معمولاً راه‌هایی برای اصلاح فرآیندهای تولید انرژی و مولکول‌سازی خود پیدا می‌کنند تا با رشد سریع خود سازگار شوند. این تغییرات آسیب‌پذیری‌هایی را برای سلول‌های سرطانی ایجاد می‌کند که ممکن است در همه یا تقریباً همه موارد یک نوع سرطان خاص یافت شود. چالش شناسایی این حساسیت‌ها در سرطان‌های مختلف و توسعه استراتژی‌های مناسب برای هدف‌گیری آنها به‌گونه‌ای بوده است که از افزونگی‌های متابولیک و انعطاف‌پذیری جلوگیری کند.

در مطالعه جدید، تیم سیمون ابتدا از پایگاه‌های داده‌های موجود فعالیت ژن سلول‌های سرطانی و از آزمایش‌های روی نمونه‌های تومور بیماران و رده‌های سلولی سرطانی دریافتند که تقریباً همه HCC‌ها متابولیسم خود را با سرکوب فرآیند بیوشیمیایی به نام چرخه اوره افزایش می‌دهند. چرخه اوره به طور معمول، در میان چیزهای دیگر، اسید آمینه ای به نام آرژنین تولید می کند که یک بلوک ساختمانی از پروتئین ها است و عملکردهای مهم دیگری نیز دارد. محققان نشان دادند که سلول‌های HCC با وارد کردن آرژنین از محیط اطراف خود، عمدتاً از طریق یک پروتئین ناقل به نام SLC7A1، از دست دادن تولید آرژنین درونی و چرخه اوره را جبران می‌کنند.

محققان سعی کردند فعالیت SLC7A1 را در سلول های HCC مسدود کنند تا آنها را از آرژنین گرسنه نگه دارند. با این حال، این سلول‌های HCC را از بین نبرد. درعوض، گرسنگی آرژنین باعث واکنش استرسی شد که سلول‌ها را به حالت خفته و با رشد آهسته پرتاب کرد، که اگر آرژنین دوباره در دسترس قرار گرفت، می‌توانستند بهبود یابند. سپس محققان سعی کردند پاسخ استرس را نیز مسدود کنند و دریافتند که سلول‌های HCC اکنون به حالت بدون رشد عمیق‌تر و معکوس‌تر به نام پیری مجبور شده‌اند.

حالت پیری حالتی است که بسیاری از سلول ها در طول پیری طبیعی به آن می افتند. داروهای به اصطلاح سنولیتیک برای از بین بردن این سلول‌ها توسط شرکت‌های داروسازی تولید می‌شوند، زیرا مشخص شده است که حذف سلول‌های پیر اثر جوان‌کننده‌ای در مدل‌های حیوانی پیری دارد. تیم سیمون از یکی از این ترکیبات سنولیتیک تجربی به نام ABT-263 استفاده کرد و دریافت که سلول‌های پیر HCC را می‌کشد و باعث پسرفت تومور بسیار قوی در مدل‌های حیوانی HCC می‌شود.

بنابراین، یافته‌ها به امکان درمان ترکیبی سه‌بخشی اشاره می‌کنند: برای گرسنگی دادن به تومورهای HCC آرژنین، برای جلوگیری از پاسخ استرس ناشی از آن و القای پیری، و در نهایت، کشتن سلول‌های پیر HCC و توقف رشد تومور. سایمون گفت که این امکان وجود دارد که هر سه این اثرات را بتوان با داروهایی که قبلاً در حال استفاده هستند یا برای کاربردهای دیگر مورد مطالعه قرار می‌دهند، به دست آورد.

قابل تصور است که اگر این نوع درمان ترکیبی به درستی اجرا شود، بسیاری از بیماران به درمان‌های دیگر مانند ایمونوتراپی پاسخ‌دهی بیشتری خواهند داد.»


سلست سایمون، نویسنده ارشد مطالعه و استاد آرتور اچ. روبنشتاین، گروه زیست شناسی سلولی و رشدی، دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا

این تحقیق توسط موسسه ملی سرطان (T32 CA09140, P01 CA104838, R35 CA197602) و توسط بنیاد آموزشی آمریکایی بلژیکی تامین شد.

منبع:

دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا

مرجع مجله:

میسیان، آر. و همکاران. (2022) مهار GCN2 سلول های سرطان کبدی محروم از آرژنین را به درمان سنولیتیک حساس می کند. متابولیسم سلولی. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.010.



منبع