مطالعه یک هدف درمانی امیدوارکننده را برای آتاکسی نخاعی نوع 14 نشان می دهد



آتاکسی‌های نخاعی مخچه‌ای گروهی از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی هستند که با تخریب سلول‌های پورکنژ، یک کلاس اصلی از نورون‌های مخچه، مشخص می‌شوند. اختلال عملکرد مخچه منجر به از دست دادن هماهنگی حرکتی و کنترل بیماران می شود.

یکی از زیرگروه‌های این بیماری، آتاکسی نخاعی نوع 14 (SCA14)، به دلیل جهش در پروتئین کیناز C-گاما (PKCγ) ایجاد می‌شود، آنزیمی که پروتئین‌های دیگر را در سلول‌های پورکنژ تنظیم می‌کند. اما دقیقاً اینکه چگونه این جهش‌ها عملکرد آنزیم را تغییر می‌دهند تا در نهایت منجر به تخریب عصبی شود ناشناخته باقی مانده است.

در یک مطالعه جدید، منتشر شده در 27 سپتامبر 2022 در سیگنالینگ علمیمحققان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا در سن دیگو دریافتند که جهش های مرتبط با SCA14 باعث اختلال در مهار و تخریب PKCγ می شود که منجر به افزایش سطح فعالیت آنزیم می شود. این فعالیت “نشتی” پایدار، فسفوپروتئوم سلول پورکنژ را تغییر می دهد تا آسیب شناسی مخچه را هدایت کند.

یافته‌های ما مکانیسم‌های مهمی را در زمینه آتاکسی نخاعی نشان می‌دهد و PKCγ را به عنوان یک هدف درمانی امیدوارکننده برای این بیماری تخریب‌کننده عصبی قرار می‌دهد.”


الکساندرا سی نیوتن، دکترا، نویسنده ارشد، استاد برجسته فارماکولوژی، دانشکده پزشکی کالیفرنیا سن دیگو

برای درک اینکه چگونه جهش های مرتبط با SCA14 بر عملکرد آنزیم تأثیر می گذارد، محققان ابتدا سطوح فعالیت انواع مختلف PKCγ را در سلول های کشت داده شده اندازه گیری کردند. در مقایسه با واریته‌های رایج‌تر PKCγ، آنهایی که دارای جهش SCA14 در حوزه‌های C1A و C1B پروتئین بودند، فعالیت آنزیمی به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافتند، که آزمایش‌های بیشتر تأیید کردند که به دلیل تغییرات ساختاری است که باعث اختلال در مهار و تخریب آنزیم می‌شود.

مهار خودکار یک مکانیسم تنظیمی در محل است که در آن حوزه های خاصی در ساختار یک مولکول برای سرکوب عملکرد خود عمل می کنند.

سپس محققان دریافتند که فعالیت افزایش یافته PKCγ منجر به آبشاری از تغییرات پایین دستی در وضعیت فسفوریلاسیون محیط سلولی می شود، به ویژه مسیرهای سیگنال دهی را که در توسعه آکسون و ساختار اسکلت سلولی دخیل هستند، تنظیم نمی کنند.

میزان اختلال خود مهاری PKCγ با شدت بیماری مرتبط است و جهش هایی که سطح بالایی از فعالیت PKCγ را ایجاد می کنند نیز با سن زودتر شروع بیماری مرتبط هستند.

PKCγ خود توسط کلسیم داخل سلولی تنظیم می‌شود و بسیاری از انواع دیگر آتاکسی نخاعی مغزی توسط جهش‌هایی که بر هموستاز کلسیم تأثیر می‌گذارند، هدایت می‌شوند. بنابراین، نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که هدف قرار دادن PKCγ ممکن است این مسیر سیگنالینگ گسترده‌تر را اصلاح کند و در درمان انواع مختلف بیماری موثر باشد.

نیوتن گفت: «این امکان‌های هیجان‌انگیزی را برای هدف‌گیری درمانی PKCγ نه تنها در SCA14 بلکه در بسیاری از زیرگروه‌های آتاکسی نخاعی مخچه‌ای ایجاد می‌کند.

منبع:

دانشگاه کالیفرنیا – سن دیگو

مرجع مجله:

پیلو، کالیفرنیا، و همکاران (2022) جهش در پروتئین کیناز Cγ، آتاکسی خارخاخی نوع 14 را با اختلال در خود مهاری کیناز ترویج می کند. سیگنالینگ علمی doi.org/10.1126/scisignal.abk1147.



منبع