مولکول های ضد ویروسی کوچکی که تعدیل کننده های مونتاژ نامیده می شوند، اثربخشی درمانی را در برابر سرطان نشان می دهند.


در مطالعه اخیر ارسال شده به bioRxiv* سرور، محققان اثربخشی درمانی ضد سرطان دو مولکول کوچک غیرمرتبط با ساختار، PAV-617 و PAV-951 را ارزیابی کردند.

مطالعه: تعدیل‌کننده‌های مونتاژ مولکول‌های کوچک با اثربخشی درمانی پان سرطان.  اعتبار تصویر: fusebulb/Shutterstock
مطالعه: تعدیل‌کننده‌های مونتاژ مولکول‌های کوچک با اثربخشی درمانی پان سرطان. اعتبار تصویر: fusebulb/Shutterstock

زمینه

در آزمایشات کشت سلولی، PAV-617 و PAV-951 فعالیت مهاری بر علیه ویروس آبله میمون (MPXV) و ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) نشان دادند. خاویر و بوتل (2008) شباهت هایی را در نحوه تعامل ویروس ها و سلول های سرطانی با میزبان سالم مشاهده کردند. به عنوان مثال، هر دو از انتخاب طبیعی به عنوان یک سلاح قدرتمند برای غلبه بر دفاع میزبان بهره برداری می کنند. تفاوت این است که در حالی که ویروس ها با میزبان تکامل می یابند یا جهش(های مقاومتی) ایجاد می کنند، سرطان ها فقط از دومی در پاسخ به فشار انتخابی درمان ها استفاده می کنند.

علاوه بر این، محققان نشان دادند که هفت ویروس به طور مستقیم انکوژن هستند. مثالها عبارتند از – ویروس اپشتین بار (EBV)، ویروس هپاتیت B و C (HBV/HCV)، و ویروس T-لنفوتروپیک انسانی 1 (HTLV-1). O’Shea (2005) پیشنهاد کرد که مطالعه ویروس ها می تواند کشف درمان های جدید سرطان را با شناسایی اهداف سلولی که باعث ایجاد تومور می شوند، تسهیل کند. بعدها مولر-شیفمن و همکاران. یک رویکرد نسبتاً غیر متعارف برای کشف داروی ضد ویروسی ایجاد کردند که در آن آنها مکان‌های آلوستریک میزبان ضروری برای هموستاز را شناسایی کردند که توسط یک عفونت ویروسی تغییر کاربری داده شده است. ترکیبات ضربه ای که به این ترتیب شناسایی شدند، تعدیل کننده های مونتاژ نامیده شدند. آنها همچنین این ترکیبات تعدیل کننده را در برابر ویروس زنده در کشت سلولی چندین خانواده ویروسی تأیید کردند. Retroviridae، Orthomyxoviradae، و Poxviridae، چندتا را نام بردن.

در مورد مطالعه

از آنجایی که هم ویروس‌ها و هم سرطان‌ها باعث خروج هموستاز می‌شوند، محققان در مطالعه حاضر تعیین کردند که آیا تعدیل‌کننده‌های مونتاژ قبلاً شناسایی‌شده دارای فعالیت درمانی علیه سرطان هستند تا روش جدیدی برای توسعه درمان‌های سرطان پیشنهاد کنند. آنها از یک سیستم سنتز و مونتاژ پروتئین بدون سلول (CFPSA) برای غربالگری کتابخانه ای از 150000 مولکول کوچک شبیه دارو استفاده کردند که تجمع کپسیدهای ویروسی را بدون مهار سنتز پروتئین میزبان مسدود می کردند. علاوه بر این، آنها یک صفحه ضد سرطان مرتبط ایجاد کردند و آن را روی ترکیبات تعدیل کننده مونتاژ که قبلا شناسایی شده بودند، اعمال کردند. اجرا هم کردند in vivo غربالگری و درونکشتگاهی مطالعات اعتبار سنجی

یافته های مطالعه

PAV-617 و PAV-951، دو ترکیب ضد ویروسی تعدیل کننده مونتاژی که به دلیل توانایی آنها در توقف تکثیر به طور مشخص توسط یک صفحه جدید انتخاب شدند، مشخص شد که برای طیف وسیعی از رده های سلولی نئوپلاستیک که نشان دهنده سرطان های نادر و شایع هستند، سیتوتوکسیک هستند. در اوایل بهینه سازی دارویی، این ترکیبات همانند داروی تجاری ضد سرطان جمسیتابین عمل کردند، البته با دوزهای 10 و 60 برابر کمتر، و از رشد تومور A549 در موش های دارای نقص ایمنی جلوگیری کردند.

کروماتوگرافی میل ترکیبی رزین دارویی (DRAC) و آزمایش‌های فوتو متقاطع نشان داد که PAV-617 و PAV-951 با پروتئین‌هایی که کمپلکس‌های چند پروتئینی پویا می‌سازند، تعامل دارند. این یافته‌ها یک پاتوژنز مطالعه مدل بیماری را پیشنهاد می‌کنند که در آن کمپلکس‌های چند پروتئینی گذرا که قبلاً ارزیابی نشده بود، نقش مهمی در پویایی مرتبط با تکثیر سلولی به آپوپتوز داشتند.

قابل ذکر است، نویسندگان KAP1/TRIM28 را به عنوان یک هدف مشترک PAV-617 و PAV-951 در طیف‌سنجی جرمی (MS) و وسترن بلات شناسایی کردند. آزمایش‌های اتصال متقابل نشان داد که KAP1 در یک مجموعه هدف‌گیری شده توسط PAV-617 تحت شرایط بومی وجود داشت اما پس از دناتوره شدن از بین رفت. شاید این جزء دیستال مجموعه چند پروتئینی هدف PAV-617 بود. برای PAV-951، داده‌ها نشان داد که بخشی از KAP1 ممکن است مستقیماً به ترکیب متصل شود، که نشان‌دهنده وجود بیش از یک کپی از KAP1 در هر کمپلکس چند پروتئینی است.

مطالعات قبلی دخالت KAP1 را در مجموعه ای از برهمکنش ها و عملکردهای پروتئین-پروتئین نشان داده اند. به عنوان مثال، نقش مهمی در فعال سازی رونویسی HIV و رشد سلول های T ایفا کرد. سایر عملکردهای KAP1 شامل ترمیم آسیب دی‌اکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA)، سرکوب همزمان رونویسی ژن‌ها و تغییرات پس از ترجمه است.

محققان خاطرنشان کردند که زیرشاخه های KAP1 سلولی به طور انتخابی توسط PAV-617 و PAV-951 مورد هدف قرار گرفتند. تخلیه متقاطع، که در آن جریان از طریق رزین PAV-617 بر روی یک رزین جدید PAV-951 اعمال شد، نشان داد که زیربخش اتصال PAV 617 KAP1 باید از زیربخش اتصال PAV-951 KAP1 قابل تشخیص باشد زیرا تخلیه یکی دیگر را به طور کامل تخلیه نکرد. این یافته ها در مورد PAV-617 و PAV-951 منعکس کننده موارد ساخته شده برای PAV-104، یک تعدیل کننده مونتاژ ساختاری نامرتبط با فعالیت ضد ویروسی پان تنفسی است.

نتیجه گیری

صفحه نمایش مونتاژ کپسید اولیه CFPSA اهداف جدیدی مرتبط با ویروس ها و سرطان را شناسایی کرد. پیشرفت ساختار-فعالیت-رابطه (SAR) PAV-617 و PAV-951 می تواند به تعیین اینکه آیا اهداف ضد ویروسی و ضد سرطانی یکسان هستند یا خیر کمک کند.

اگرچه ترکیبات تعدیل‌کننده مونتاژ از نظر ساختاری متنوع هستند، اما ویژگی‌های مشترک کمی از جمله هدف‌گیری کمپلکس‌های چند پروتئینی، گزینش پذیری برای بخش کوچکی از مقدار کل پروتئین موجود در یک سلول و مکانیسم‌های عمل آلوستریک را نشان می‌دهند. علاوه بر این، آنها فعالیت قابل توجهی در برابر دسته وسیعی از پاتوژن ها (به عنوان مثال، خانواده پان ویروسی و پان سرطان) مشابه داروهای موجود داشتند. همچنین، به نظر می رسد که این ترکیبات در برابر توسعه مقاومت مقاومت می کنند. مطالعات بیشتر باید مشخص کند که آیا مقاومت در برابر جهش برای زیرمجموعه ضد سرطانی تعدیل‌کننده‌های مونتاژ نیز وجود دارد یا خیر.

داروهای موثر سرطان بر اساس مکانیسم های متعدد و ابزارهای ژنتیکی مولکولی ساخته شده اند. با این حال، هیچ یک برای درمان سرطان از طریق تعدیل مونتاژ پروتئین تلاش نکرده اند. این کار با PAV-617 و PAV-951 را مخاطره آمیز و سودمند می کند. سمیت حیوانی PAV-617 و PAV-951 بالاتر از حد ایده آل برای استفاده بالینی آنها بود. با این حال، آنها با داروهای سرطان موجود برابر بودند. از آنجایی که PAV-617 و PAV-951 ترکیبات اولیه هستند، بهینه سازی بیشتر احتمالاً آنالوگ های شیمیایی با سمیت قابل ملاحظه ای کاهش یافته و کارایی بالاتر را به همراه خواهد داشت.

*تذکر مهم

bioRxiv گزارش‌های علمی مقدماتی را منتشر می‌کند که توسط همتایان بررسی نمی‌شوند و بنابراین، نباید به‌عنوان نتیجه‌گیری، راهنمای عمل بالینی/رفتار مرتبط با سلامتی در نظر گرفته شوند یا به عنوان اطلاعات ثابت در نظر گرفته شوند.



منبع