انکوژن های سرطان سینه، مانند HER2 (همچنین به عنوان شناخته شده است ERBB2) و سیکلین D1 (CCND1) تحت تقویت کانونی قرار می گیرند. فعال شدن این ژن ها زیرگروه های مرتبط بالینی را مشخص می کند.
این چرخه با همانندسازی DNA، تشکیل پل کروموزوم دو مرکزی، همجوشی کروماتید خواهر و شکست کروموزوم همراه است که باعث شکستگی DNA دیگری می شود.
مطالعه: جابجایی های مرتبط با ERα زمینه ساز تقویت انکوژن در سرطان سینه است. اعتبار تصویر: Gorodenkoff/Shutterstock.com
زمینه
ترجیحات بافتی متفاوت مشاهده شد، به عنوان مثال، برخی از بافت‌ها از ترمیم DSB با کروماتیدهای خواهر از طریق BFB کلاسیک حمایت کردند، در حالی که برخی دیگر انتقال بین کروموزومی را به عنوان گام اولیه برای تقویت کانونی تصور کردند.
در سرطان پستان، تقویت کانونی انکوژن ها نقش مهمی در انکوژن ایفا می کند. مطالعه اخیر منتشر شده در طبیعت از توالی یابی کل ژنوم (WGS)، توالی یابی RNA و داده های اپی ژنومیک برای شناسایی مکانیسم زمینه ای مرتبط با شروع تقویت کانونی در سرطان پستان استفاده کرد.
مطالعات قبلی نشان داده اند که قرار گرفتن در معرض استروژن، به ویژه زمان و مدت قرار گرفتن در معرض در طول قاعدگی و بارداری، یک عامل خطر اصلی برای ایجاد سرطان سینه است.
این مطالعه نشان داد که شکستگی DNA ناشی از استروژن یک عامل کلیدی در موارد سرطان پستان است.
در برخی موارد، تقویت کانونی در اواخر مرحله انکوژن سینه یا در طول درمان رخ داده است. این یافته ها نشان دهنده یک فرآیند جهش مداوم در سلول های سرطانی است.
مطالعه حاضر پنج مجموعه داده توالی ژنوم کامل سرطان پستان (WGS) به دست آمده از مخازن عمومی را ادغام کرده است، یعنی کنسرسیوم بین المللی ژنوم سرطان (ICGC) گروه فرانسوی، کنسرسیوم تجزیه و تحلیل پان سرطان کل ژنوم ها (PCAWG)، گروه سنگر، گروه بریتیش کلمبیا و مطالعه ییل.
این تمایز می تواند به دلیل فاز چرخه سلولی متنوع در طول رویدادهای اتصال انتهایی DNA برای شکستگی های کروموزومی باشد.
نتیجه گیری
مطالعه حاضر آمپلیکون را به عنوان یک بخش ژنومی تعریف کرد که تعداد نسخه مطلق آن بیش از سه برابر تعداد نسخه پایه بازوی کروموزوم است.
یافته های مطالعه
در مورد سرطان سینه، تکثیر سل در سلول‌های پستانی آنئوپلوئیدی رخ داد که می‌توانست حاوی جهش‌های نقطه‌ای محرک باشد. علاوه بر این، E2-ERα با آپوپتوز ناشی از p53 در سلول های سرطان سینه مخالفت می کند. این شرایط می تواند در تقویت انکوژن کانونی کمک کند.
مطالعه حاضر مشاهده کرد که در برخی از موارد سرطان پروستات، ردپای ژنومی تشکیل پل کروموزوم بدون تقویت کانونی رخ داده است. در این موارد، پل شکسته بدون ایجاد تقویت سطح بالا تثبیت می شد.
در مجموع، یک گروه 780 بیمار در این مطالعه مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. همه داده‌ها دوباره پردازش شدند و یک مجموعه یکنواخت از روش‌های فراخوانی متفاوت اعمال شد. در این تحقیق از ابزارهای بیوانفورماتیکی مانند بازم، پیکارد، سیج، آکورد و سمتولز استفاده شد.
در موارد خاص، انکوژن ها به صورت خطی پس از شکستن دو رشته ای DNA (DSB) که چرخه شکستگی-فیوژن-پل (BFB) را طی می کند، تقویت می شوند.
در سرطان پستان، تقویت کانونی در مرحله اولیه انکوژنز رخ می دهد که منجر به انتقال از هیپرپلازی مجرای آتیپیک به کارسینوم مجرای می شود.
به ویژه برای سرطان سینه، تقویت سل به عنوان یک فرآیند جهشی مرتبط با تقویت انکوژن کانونی شناسایی شد. شایان ذکر است، جابه‌جایی بین کروموزومی شایع‌ترین منبع پل در انواع مختلف سرطان، از جمله سرطان سینه است.
استروژن فاکتورهای کلیدی رونویسی بافت های اپیتلیال پستان را تنظیم می کند. تکثیر سلولی را تقویت می کند و از آپوپتوز جلوگیری می کند. علاوه بر این، این مطالعه نشان داد که استروژن به طور مستقیم بر ساختار ژنوم تأثیر می گذارد و از طریق تقویت انتقال پل (TB) بر انکوژن تأثیر می گذارد.
مطالعات زیادی در دسترس نیست که رویدادهای جهش اولیه را که باعث تقویت انکوژن کانونی می شود، روشن کند. علاوه بر این، تحقیقات کمی وجود دارد که روشن کند چگونه سلول های منشاء آمپلیکون ها را به دست می آورند یا اینکه آیا این مکانیسم با عوامل خطر بروز سرطان سینه مرتبط است یا خیر.
در مورد مطالعه
تجزیه و تحلیل پان سرطان نشان داد که تقویت سل در سایر انواع سرطان نیز یک اتفاق رایج است. با این حال، این رویداد در زنان بیشتر از مردان دیده می شود. حساسیت به DNase I به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده مهم نقاط حساس مرزی در سرطان پستان شناخته شد.
نویسندگان مشاهده کردند که رویدادهای شدید تعداد کپی، مانند تقویت کانونی، می توانند به عنوان انتخاب منفی استفاده شوند.
بسیاری از اوقات، چرخه های BFB و کروموتریپسیس در هم تنیده می شوند، زیرا دومی می تواند شکسته های DNA را ایجاد کند که باعث تحریک BFB می شود. همچنین، چرخه BFB می تواند کروموتریپسیس را تسریع کند.
تقویت شماره کپی یک راه رایج فعال سازی انکوژن در موارد سرطان است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که سلول‌های سرطانی می‌توانند مسیرهای مختلفی را برای دستیابی به تقویت تعداد کپی سطح بالا اتخاذ کنند.
یک مطالعه اخیر نشان داد که تقویت‌های سطح بالا می‌توانند از کروموتریپسیس سرچشمه بگیرند. تشکیل DNAهای دایره ای خارج کروموزومی (cDNA) با احتمال کروموتریپسیس همراه است که با قطعه قطعه شدن و بازآرایی کروموزومی عظیم مرتبط است.
مهار دارویی استروژن به طور قابل توجهی فراوانی سرطان سینه را در میان گروه آسیب پذیر کاهش داده است.
این می تواند منشا تقویت سل را در سایر انواع سرطان نیز نشان دهد. چندین ژن پاسخگو به استروژن، مانند CCND1 و رارا، در بسیاری از بافت ها عملکرد حیاتی دارند و ساختار کروماتین آنها نشان دهنده شکنندگی موضعی است.