میتوکندری های تغییر شکل بر تمایل سلول های Th17 برای فعالیت خود ایمنی تأثیر می گذارد



یک مطالعه جدید که بر روی سلول‌های Th17 سیستم ایمنی متمرکز شده است، نشان می‌دهد که شکل و عملکرد میتوکندری آنها (نیروگاه سلول‌ها) در اختلالات خودایمنی و التهابی مانند مولتیپل اسکلروزیس مهم است. سلول های T helper 17 (Th17) نوعی از سلول های ایمنی CD4+ T هستند که در مجموع به ساخت آنتی بادی ها، فعال کردن سلول های دشمن خوار و جذب سربازان بیشتر در جبهه کمک می کنند.

این تحقیق که توسط دکتر اریکا پیرس در موسسه ایمونوتراپی سرطان بلومبرگ-کیمل در مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل رهبری شد، نشان می‌دهد که یادگیری نحوه تأثیر میتوکندری بر سلول‌های Th17 برای درک نحوه کنترل آنها کلیدی است.

این مطالعه در 28 سپتامبر در مجله منتشر شد طبیعت، چندین راه را برای تلاش برای تأثیرگذاری بر رفتار این سلول های مهم با هدف کاهش فعالیت خود ایمنی آنها شناسایی می کند.

هنگامی که یک سلول T برای اولین بار در معرض دشمن قرار می گیرد، به سیگنال های دشمن و محیط پاسخ می دهد تا به یکی از چندین نوع سلول T تخصصی تبدیل شود که هر کدام دارای عملکردهای مشخصی در پاسخ ایمنی هستند. در حالی که همه زیرگروه‌های سلول‌های کمکی T برای مبارزه بدن با خارجی‌ها بسیار مهم هستند، عدم تعادل آنها همچنین می‌تواند باعث بیماری از جمله دیابت نوع 1، آسم، آلرژی و التهاب مزمن شود.

پیرس، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد برجسته جانز هاپکینز بلومبرگ در دپارتمان انکولوژی و دپارتمان بیوشیمی و بیوشیمی می‌گوید: «اگر می‌توانستیم سلول‌های T را کنترل کنیم، مسلماً می‌توانستیم بسیاری از عفونت‌ها، خودایمنی‌ها و سرطان‌ها را کنترل کنیم. زیست شناسی مولکولی.

این مطالعه زمانی آغاز شد که محققان در آزمایشگاه پیرس، که در آن زمان در موسسه ماکس پلانک در فرایبورگ، آلمان بود، متوجه یک ویژگی خاص سلول های Th17 شدند. در میان سه نوع سلول موثر T، تنها سلول‌های Th17 میتوکندری‌های کشیده داشتند. یعنی نیروگاه‌های داخلی آنها به ساختارهای بزرگ‌تری تبدیل شدند. نویسنده اول فرانسیسک بایکسائولی، دکتری، عضو سابق فوق دکترا در موسسه ماکس پلانک، می گوید: «این عجیب بود زیرا میتوکندری های کشیده معمولاً در سلول های استراحت دیده می شوند و نه در سلول های فعال.

محققان می‌دانستند که ژن OPA1 همجوشی میتوکندری را تنظیم می‌کند، بنابراین آن را در سلول‌های Th17 حذف کردند و دریافتند که میتوکندری آنها به اندازه و شکل تکه تکه‌تری بازگشته است. با این حال، سلول ها نیز کار اصلی خود را متوقف کردند -; تولید مولکول سیگنال دهنده اینترلوکین 17 (IL-17).

برای تایید این نتیجه در یک ارگانیسم، محققان ژن OPA1 را در موش ها حذف کردند و بیماری را در این حیوانات ترویج کردند که مولتیپل اسکلروز انسانی را که توسط سلول های Th17 آنها هدایت می شود، مدل می کند. با حذف OPA1، نه تنها سلول های آنها ساخت IL-17 را متوقف کردند، بلکه علائم بیماری آنها کاهش یافت.

با تعجب که چگونه حذف OPA1 تولید IL-17 را متوقف کرد، تیم ابتدا فکر کرد که میتوکندری سلول‌ها به سادگی انرژی کافی تولید نمی‌کنند. با این حال، آنها دریافتند که حذف OPA1 بر تولید انرژی تأثیر نمی گذارد و OPA1 برای تولید IL-17 مهم است، صرف نظر از اینکه فعالیت متابولیکی سلول ها بالا یا پایین باشد. سپس، آنها دریافتند که یک فرآیند بیوشیمیایی مرکزی که در میتوکندری اتفاق می‌افتد، تغییر کرده و باعث ایجاد متابولیتی می‌شود که بر DNA و برنامه رونویسی سلول تأثیر می‌گذارد. Baixauli می گوید: «آن مولکول توانایی سلول را برای خواندن DNA خود کاهش می داد و در نتیجه IL-17 دیگر تولید نمی شد.

برای شناسایی ارتباط بین این پاسخ‌ها و حذف OPA1، محققان پروتئین‌های تولید شده توسط سلول‌های Th17 نرمال و سلول‌های بدون OPA1 را مقایسه کردند. در سلول‌های فاقد OPA1، آنها افزایش زیادی در شکل فعال پروتئین LKB1 یافتند که یک حسگر متابولیک است که متابولیسم سلولی، تقسیم سلولی و عملکرد میتوکندری را تنظیم می‌کند. هنگامی که آنها هر دو OPA1 و LKB1 را از سلول ها حذف کردند، تولید IL-17 بازسازی شد و فرآیندهای میتوکندری به حالت عادی بازگشت.

ما فکر می کنیم که LKB1 استرس میتوکندری را حس می کند و واکنش های بیوشیمیایی میتوکندری را به طور مناسب تغییر می دهد، که بر تولید IL-17 تأثیر می گذارد. ما اکنون فهرست کوتاهی از مولکول‌هایی داریم که بر این جنبه کلیدی عملکرد Th17 تأثیر می‌گذارند، که می‌تواند نقطه عطف بین نقش‌های مفید و مضر آن باشد. تحقیقات آینده ما به بررسی این روابط ادامه خواهد داد تا امیدواریم روزی بتوانیم آنها را از نظر درمانی اصلاح کنیم.”


اریکا پیرس، دکترای جانز هاپکینز بلومبرگ، استاد برجسته در گروه سرطان شناسی و گروه بیوشیمی و بیولوژی مولکولی

سایر محققین عبارتند از: کلارا پیلتیک، دانیل جی. پولستون، ماتئو ویلا، کامرون اس فیلد، لیا جی. فلاکسمن، آندریا کوینتانا، نیشا رانا، جوی ادواردز هیکس، مای ماتسوشیتا، میکال آ. استانچاک، کاتارزینا ام. گرزس، آگنیسکا. کابات، ماریو فابری، جورج کاپوتا، بت کلی، مائورو کورادو، یاروب موسا، کاتارزینا جی. دودا، گرهارد میتلر، دیوید اوسالیوان، توماس جنوین و جورج ام. بوشر در موسسه ماکس پلانک، و هیرومی سساکی، ادوارد جی پیرس و دیوید ای. سانین در دانشگاه جانز هاپکینز.

این تحقیق توسط انجمن ماکس پلانک، جایزه لایب‌نیتس، مؤسسه ملی بهداشت (R01AI156274 و R35GM144103)، دانشگاه جانز هاپکینز و استاد برجسته بلومبرگ، کمک‌هزینه فردی ماری اسکلودوفسکا-کوری و کمک‌هزینه‌ای انفرادی حمایت شده است. فلوشیپ فوق دکتری الکساندر فون هومبولت.

اریکا پیرس یکی از اعضای هیئت مشاوره علمی ImmunoMet Therapeutics است و اریکا پیرس و ادوارد پیرس بنیانگذاران و مشاوران علمی Rheos Medicines هستند.

منبع:

مرجع مجله:

بایکسائولی، اف. و همکاران (2022) یک محور LKB1-میتوکندری عملکرد عامل TH17 را کنترل می کند. طبیعت. doi.org/10.1038/s41586-022-05264-1.



منبع