نانوذرات جدید مبارزه کننده با سرطان، داروی شیمی درمانی و ایمونوتراپی را ارائه می دهند



بر اساس نتایج یک تحقیق جدید، محققان دانشگاه پیتسبورگ نانوذرات ضد سرطانی را طراحی کرده اند که همزمان یک داروی شیمی درمانی و یک ایمونوتراپی جدید را ارائه می کنند. نانوتکنولوژی طبیعت مطالعه ای که امروز منتشر شد

رویکرد جدید ایمونوتراپی ژنی را که محققان کشف کردند در سرکوب سیستم ایمنی نقش دارد خاموش می کند. هنگامی که این درمان با یک داروی شیمی درمانی موجود ترکیب شد و در نانوذرات ریز بسته بندی شد، تومورها را در مدل های موش سرطان روده بزرگ و پانکراس کوچک کرد.

دو جنبه نوآورانه در مطالعه ما وجود دارد: کشف یک هدف درمانی جدید و یک نانوحامل جدید که در تحویل انتخابی ایمونوتراپی و داروهای شیمی درمانی بسیار موثر است. من در مورد این تحقیق هیجان زده هستم زیرا بسیار ترجمه کننده است. ما هنوز نمی دانیم که آیا رویکرد ما در بیماران موثر است یا خیر، اما یافته های ما نشان می دهد که پتانسیل زیادی وجود دارد.”


سونگ لی، MD، دکترا، نویسنده ارشد، استاد علوم دارویی در دانشکده داروسازی پیت و محقق مرکز سرطان UPMC Hillman

شیمی درمانی یکی از ستون های درمان سرطان است، اما سلول های سرطانی باقی مانده می توانند باقی بمانند و باعث عود تومور شوند. این فرآیند شامل لیپیدی به نام فسفاتیدیل سرین (PS) است که معمولاً در داخل لایه داخلی غشای سلول تومور یافت می شود اما در پاسخ به داروهای شیمی درمانی به سطح سلول مهاجرت می کند. در سطح، PS به عنوان یک سرکوب کننده ایمنی عمل می کند و از سلول های سرطانی باقی مانده از سیستم ایمنی محافظت می کند.

محققان پیت دریافتند که درمان با داروهای شیمی درمانی فلوئورواوراسیل و اکسوپلاتین (FuOXP)

منجر به افزایش سطح Xkr8 شد، پروتئینی که توزیع PS را روی غشای سلولی کنترل می کند. این یافته نشان می‌دهد که مسدود کردن Xkr8 از انتقال سلول‌های سرطانی به سطح سلولی PS جلوگیری می‌کند و به سلول‌های ایمنی اجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی باقیمانده پس از شیمی‌درمانی را پاک کنند.

در یک مطالعه مستقل که اخیراً در گزارش های سلولیدکتر یی نان گونگ، استادیار ایمونولوژی در پیت، Xkr8 را به عنوان یک هدف درمانی جدید برای تقویت پاسخ ایمنی ضد تومور شناسایی کرد.

لی و تیمش قطعه‌هایی از کد ژنتیکی به نام RNA تداخل کوتاه (siRNA) طراحی کردند که تولید پروتئین‌های خاص را متوقف می‌کند. در این مورد، Xkr8. پس از بسته بندی siRNA و FuOXP با هم در نانوذرات دوعملی، مرحله بعدی هدف قرار دادن آنها به سمت تومورها بود.

نانوذرات معمولاً برای عبور از رگ‌های خونی دست‌نخورده در بافت سالم بسیار بزرگ هستند، اما می‌توانند به سلول‌های سرطانی برسند، زیرا گاهی اوقات تومورها دارای عروق ضعیف با سوراخ‌هایی هستند که به آنها اجازه عبور می‌دهد. اما این رویکرد هدف گیری تومور محدود است زیرا بسیاری از تومورهای انسانی سوراخ های کافی برای عبور نانوذرات ندارند.

لی می‌گوید: «مانند کشتی‌هایی که مردم را از یک طرف رودخانه به سمت دیگر می‌برد، ما می‌خواستیم مکانیزمی ایجاد کنیم که به نانوذرات اجازه می‌دهد بدون تکیه بر سوراخ‌ها از رگ‌های خونی سالم عبور کنند.»

برای توسعه چنین کشتی، محققان سطح نانوذرات را با کندرویتین سولفات و PEG تزئین کردند. این ترکیبات به نانوذرات کمک می‌کنند تا تومورها را هدف قرار دهند و با اتصال به گیرنده‌های سلولی مشترک در رگ‌های خونی تومور و سلول‌های تومور و طولانی‌تر کردن مدت زمان ماندن آنها در جریان خون، از بافت سالم جلوگیری کنند.

هنگامی که به موش تزریق شد، حدود 10 درصد از نانوذرات راه خود را به تومور خود باز کردند -; بهبود قابل توجهی نسبت به سایر پلت فرم های نانوحامل. تجزیه و تحلیل قبلی تحقیقات منتشر شده نشان داد که به طور متوسط ​​تنها 0.7 درصد از دوزهای نانوذرات به هدف خود می رسند.

نانوذرات با عمل دوگانه به طور چشمگیری مهاجرت PS سرکوب کننده سیستم ایمنی به سطح سلول را در مقایسه با نانوذرات حاوی داروی شیمیایی FuOXP به تنهایی کاهش داد.

سپس، محققان پلتفرم خود را در مدل‌های موش سرطان روده بزرگ و پانکراس آزمایش کردند. حیواناتی که با نانوذرات حاوی هر دو FuOXP و siRNA درمان شده‌اند، نسبت به حیواناتی که دوزهای دارونما یا FuOXP دریافت کرده‌اند، ریزمحیط‌های توموری بهتری با سلول‌های T بیشتر و سلول‌های T تنظیم‌کننده سرکوب‌کننده ایمنی کمتری داشتند.

در نتیجه، موش‌هایی که نانوذرات siRNA-FuOXP را دریافت کردند، کاهش چشمگیری در اندازه تومور در مقایسه با حیواناتی که تنها یک درمان دریافت کردند، نشان دادند.

به گفته لی، این مطالعه همچنین به پتانسیل ترکیب نانوذرات FuOXP-siRNA با نوع دیگری از ایمونوتراپی به نام بازدارنده‌های نقطه کنترل اشاره کرد. نقاط بازرسی ایمنی مانند PD-1 مانند ترمز بر روی سیستم ایمنی عمل می کنند، اما مهارکننده های ایست بازرسی برای آزاد کردن ترمزها و کمک به سلول های ایمنی برای مبارزه با سرطان کار می کنند.

محققان دریافتند که نانوذرات FuOXP با یا بدون siRNA باعث افزایش بیان PD-1 می شود. اما زمانی که آنها یک داروی مهارکننده PD-1 را اضافه کردند، درمان ترکیبی پیشرفت های چشمگیری در رشد و بقای تومور در موش ها داشت.

این تیم با توجه به اینکه قصد دارند درمان جدید خود را به کلینیک ترجمه کنند، اکنون به دنبال تأیید یافته های خود با آزمایش های اضافی و ارزیابی بیشتر عوارض جانبی بالقوه هستند.

سایر محققینی که در این مطالعه مشارکت داشتند عبارتند از: یوانگ چن، MS، ییشیان هوانگ، دکتری، کینزه لی، ام اس، ژانگی لو، BS، زیکیان ژانگ، ام اس، هائوزه هوانگ، MS، جینجینگ سان، دکتری، LinXinTian. Zhang، BS، Runzi Sun، Ph.D.، Daniel J. Bain، Ph.D.، James F. Conway، Ph.D.، و Binfeng Lu، Ph.D، همه از Pitt یا UPMC.

منبع:

مرجع مجله:

چن، ی.، و همکاران (2022) هدف قرار دادن Xkr8 از طریق نانوذرات در تحویل همزمان siRNA و داروهای شیمی درمانی برای ایمونوشیمی درمانی سرطان. نانوتکنولوژی طبیعت doi.org/10.1038/s41565-022-01266-2.



منبع