پتانسیل Sofosbuvir در برابر علائم عصبی COVID-19


در 11 مارس 2020، سازمان بهداشت جهانی (WHO) شیوع جهانی سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) را به عنوان بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) اعلام کرد.

علی‌رغم کشف واکسن‌های مؤثر کووید-19 و متعاقباً شروع برنامه‌های واکسیناسیون در سطح جهان، عفونت‌های SARS-CoV-2 به دلیل ظهور انواع جدیدی که می‌توانند از پاسخ‌های ایمنی ناشی از واکسیناسیون و عفونت طبیعی فرار کنند، به طور گسترده گزارش شده است. بنابراین، نیاز قابل توجهی به درمان‌های ضد ویروسی جدید، قابل استقرار سریع و کارآمد وجود دارد.

مطالعه: SARS-CoV-2 ارگانوئیدهای مغز انسان را آلوده می کند و باعث مرگ سلولی و از بین رفتن سیناپس ها می شود که با درمان با Sofosbuvir می توان آنها را نجات داد. اعتبار تصویر: Gorodenkoff / Shutterstock.com

زمینه

علاوه بر دیسترس تنفسی، بیماران COVID-19 اثرات نامطلوب مستقیم یا غیرمستقیم بر روی سیستم عصبی مرکزی (CNS) نیز دارند. چندین علامت عصبی مانند سکته مغزی، صرع، آنوسمی، پیری، توهم و آنسفالوپاتی با عفونت SARS-CoV-2 مرتبط است.

یک مدل موش نشان داد که پروتئین SARS-CoV-2 spike S1 می‌تواند از سد خونی مغزی عبور کند، در نتیجه نشان می‌دهد که ویروس می‌تواند مغز را آلوده کرده و علائم عصبی را القا کند. گزارش‌های کالبد شکافی بیمارانی که بر اثر کووید-19 جان باختند، وجود SARS-CoV-2 را در نورون‌های قشر مغز نشان داد. علاوه بر این، امکان انتقال عمودی SARS-CoV-2 به جنین پیدا شده است که می تواند بر رشد مغز جنین تأثیر بگذارد.

ارگانوئیدهای مغز انسان مدل های سه بعدی مغز هستند که جنبه های سلولی و مولکولی مراحل رشد جنین و جنین انسان را تقلید می کنند. مطالعات قبلی نشان داد که ارگانوئیدهای عملکردی قشر مغز انسان می توانند مراحل اولیه رشد عصبی را از نزدیک مرور کنند و شبکه های قشری را سازماندهی کنند.

در مورد مطالعه

در اخیر زیست شناسی PLoS در این مطالعه، محققان در مورد اینکه SARS-CoV-2 چگونه نورون‌های قشر مغز را آلوده می‌کند و به سیناپس‌های آنها که ارتباط بین سلول‌های مغز را تشکیل می‌دهند، آسیب می‌رساند. این بخش از تحقیقات نه تنها خطر عفونت SARS-CoV-2 را در سلول های مغز انسان ارزیابی می کند، بلکه تأثیر آن را بر مغز انسان در حال رشد نیز تجزیه و تحلیل می کند.

پایگاه داده TISSUES به شناسایی پروتئین های مرتبط با عفونت SARS-CoV-2 در مغز انسان کمک کرد. برخی از پروتئین های بیان شده در مغز عبارتند از گذرنده سرین پروتئاز 2 (TMPRSS2)، آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2)، نوروپیلین-1 (NRP1) و CD147، اما نه CD26.

این پروتئین‌های فاکتور ورودی در مقایسه با سایر اندام‌ها در سطح پایین‌تری در CNS بیان می‌شوند. به عنوان مثال، ACE2 و TMPRSS2 در مقایسه با NRP1 که در قشر مغز و هیپوکامپ بسیار بیان می شود، کمتر بیان می شوند. با این حال، ژن BSG/CD147 در تمام نواحی مغز به شدت بیان می شود.

برای آزمایش اینکه آیا SARS-CoV-2 می‌تواند مغز انسان در حال رشد را آلوده کند، محققان ارگانوئیدهای قشر مغز انسان (BCO) هشت هفته‌ای را با استفاده از فیبروبلاست‌های پوستی اهداکنندگان سالم ایجاد کردند. ارگانوئیدها با SARS-CoV-2 آلوده شدند تا مشخص شود آیا BCO ها در برابر عفونت SARS-CoV-2 آسیب پذیر هستند یا خیر.

یکی از جنبه های مهم این تحقیق شناسایی داروهای ضد ویروسی مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) بود که می توانند علائم عصبی ناشی از عفونت SARS-CoV-2 را کاهش دهند. در این مطالعه از BCO آلوده به ویروس آنفلوانزای A با استفاده از طرح آزمایشی مشابه به عنوان شاهد استفاده شد.

یافته های مطالعه

سوفوسبوویر (SOF) یک داروی ضد ویروسی است که تاییدیه FDA را برای درمان هپاتیت C (HCV) دریافت کرده است. قابل ذکر است که این دارو می تواند سایر ویروس های تک رشته ای از جمله کرونا را نیز مهار کند. در نتیجه، مطالعه حاضر کارایی SOF را در کاهش تظاهرات عصبی در بیماران COVID-19 ارزیابی کرد.

از نظر مکانیکی، SOF با محدود کردن فعالیت RNA پلیمراز وابسته به اسید ریبونوکلئیک (RNA) (RdRp) از تکثیر HCV جلوگیری می کند. درجه بالایی از توالی و شباهت ساختاری بین RdRp SARS-CoV-2 و HCV یافت شد.

نکته مهم این است که بقایای اتصال SOF در بین چندین ویروس کرونا از جمله SARS-CoV-2 حفظ شده است. با در نظر گرفتن این مشاهدات، نویسندگان این فرضیه را مطرح کردند که SOF می تواند به طور موثری از تکثیر SARS-CoV-2 جلوگیری کند.

طیف متنوعی از دوزهای SOF برای درمان BOC استفاده شد. برای این منظور، افزایش دوز SOF به طور موثر سطوح RNA SARS-CoV-2 داخل سلولی را کاهش می دهد.

با این وجود، بیشترین مهار تکثیر SARS-CoV-2، بدون القای مرگ سلولی، در غلظت SOF 20 میکرومولار رخ داد. علاوه بر این، کارایی SOF با تجزیه و تحلیل RNA ویروسی داخل سلولی و تعداد ویروس‌های زنده موجود در مایع رویی BCOهای آلوده به SARS-CoV-2 که با SOF تیمار شده‌اند تأیید شد.

نکته مهم، کاهش تعداد ویروس‌های عفونی پس از درمان ضد ویروسی بود. آزمایش‌های ایمونوبلات و رنگ‌آمیزی ایمنی یافته‌های فوق‌الذکر را بیشتر تایید کردند.

بنابراین، یافته‌های تجربی بر اثربخشی SOF در مبارزه با COVID-19 تأکید کرد. قابل ذکر است، درمان SOF نه تنها سطوح پروتئین ویروسی SARS-CoV-2 را کاهش داد، بلکه مرگ سلولی ناشی از ویروس را نیز کاهش داد.

NPC های Nestin+ و نورون های MAP2+ مستعد ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 بودند. افزایش سطح پروتئین نوکلئوکپسید SARS-CoV-2 در BCO با افزایش مرگ سلولی هم در نورون ها و هم در سلول های پیش ساز عصبی (NPC) مرتبط بود.

برای ارزیابی تأثیر COVID-19 بر یکپارچگی سیناپسی، تعداد سیناپس‌های تحریک‌کننده در نورون‌ها با استفاده از آنتی‌بادی‌های Synapsin 1، vGLUT1 و PSD95 اندازه‌گیری شد. کاهش قابل توجهی در پروتئین های پیش سیناپسی در طول عفونت SARS-CoV-2 مشاهده شد که به طور موثر با استفاده از درمان SOF کاهش یافت.

نتیجه گیری

اگرچه یافته‌های تجربی اثربخشی SOF را در بهبود شرایط عصبی بیماران COVID-19 نشان می‌دهد، ارزیابی‌های بالینی بیشتری برای اعتبارسنجی بیشتر مورد نیاز است. با این وجود، به نظر می رسد SOF یک داروی امیدوارکننده برای جلوگیری از ایجاد علائم عصبی در بیماران COVID-19 باشد.



منبع