پروتئین های التهابی با افزایش خطر سرطان آندومتر مرتبط هستند

بیاموزید که چگونه دانشمندان ارتباط بین پروتئین های التهابی و خطر ابتلا به سرطان آندومتر را کشف کردند و IL-6 به عنوان یک هدف بالقوه برای راهبردهای پیشگیری و درمان آینده ظهور کرد.

او مطالعه می کند: در گردش پروتئین های التهابی و پاسخ ایمنی و خطر سرطان آندومتر: یک مطالعه مورد-شاهدی تودرتو و تجزیه و تحلیل تصادفی مندلی. اعتبار تصویر: Fink Fan / Shutterstock.com

مطالعه اخیر منتشر شده در مجله زیست پزشکی بیومارکرهای التهابی و ایمنی بالقوه سرطان آندومتر را شناسایی می کند.

عوامل اصلی سرطان آندومتر چیست؟

در طول چند دهه گذشته، شیوع سرطان آندومتر در سراسر جهان همچنان رو به افزایش بوده است. علاوه بر جهش های ژنتیکی، چندین عامل دیگر در تکثیر سلول های جهش یافته خفته و متعاقب آن ایجاد سرطان آندومتر نقش دارند.

به عنوان مثال، التهاب و اختلالات ایمنی از عوامل اصلی سرطان زایی آندومتر هستند. علاوه بر این، بیماری‌هایی که با التهاب مزمن با درجه پایین مشخص می‌شوند، مانند چاقی، از عوامل خطر ثابت شده برای این نوع سرطان هستند.

مطالعات قبلی چندین بیومارکر التهابی و ایمنی مرتبط با خطر سرطان آندومتر را شناسایی کرده‌اند، از جمله اینترلوکین 6 (IL-6)، فاکتور نکروز تومور α (TNF-α)، پروتئین واکنش‌گر C (CPR)، و برخی از کموکاین‌ها. با این حال، این مطالعات به دلیل حجم نمونه کوچک و نشانگرهای زیستی کمتر در گردش آزمایش شده، که شناسایی مسیرهای التهابی و ایمنی خاصی را که ممکن است در پاتوژنز سرطان آندومتر دخیل باشند، محدود می‌کردند.

بررسی اجمالی مطالعه

در مطالعه حاضر، دانشمندان از چندین پانل پروتئینی برای شناسایی هرگونه ارتباطی که ممکن است بین بیومارکرهای التهابی و ایمنی و خطر سرطان آندومتر در جمعیت بزرگ اروپایی وجود داشته باشد، استفاده می‌کنند. در مجموع 152 نشانگر زیستی در حال گردش در نمونه های پیش تشخیصی به دست آمده از 624 جفت مورد سرطان آندومتر در گروه تحقیقات آینده نگر اروپایی در مورد سرطان و تغذیه (EPIC) اندازه گیری شد.

گروه EPIC شامل 519978 شرکت کننده است که از مراکز متعدد در ده کشور اروپایی استخدام شده اند. شرکت کنندگان واجد شرایط در گروه EPIC که در هنگام استخدام هیچ نوع سرطانی تشخیص داده نشد، در مطالعه حاضر وارد شدند.

موارد بروز سرطان آندومتر از طریق ثبت سرطان یا پیگیری فعال شناسایی شد. برای هر مورد سرطان، یک کنترل همسان با استفاده از نمونه گیری تراکم بروز به طور تصادفی انتخاب شد.

یک تجزیه و تحلیل تصادفی مندلی دو نمونه برای تعمیم نشانگرهای زیستی که با خطر سرطان آندومتر مرتبط بودند با داده های مطالعه ارتباط گسترده ژنومی موجود (GWAS) انجام شد. انواع ژنتیکی مرتبط با نشانگرهای زیستی از داده‌های خلاصه GWAS Biobank UK شناسایی شد. انواع مکانیکی برای هر پروتئین از داده های خلاصه GWAS کنسرسیوم سرطان اندومتر (ECAC) استخراج شد.

مشاهدات و یافته های اصلی

در میان بیماران سرطان آندومتر، میانگین سنی در تشخیص سرطان 62 سال بود. در حدود 89 درصد از این بیماران سرطان آندومتر نوع 1 تشخیص داده شد، در حالی که 11 درصد سرطان های غیر آندومتر نوع 2 داشتند.

تجزیه و تحلیل بیومارکرهای در گردش قبل از تشخیص نشان داد که IL-6، فاکتور رشد کبدی (HGF)، پروتئین آداپتور فسفوئینوزیتید 3-کیناز 1 (PIK3AP1) و دامنه لکتین خانواده نوع 4 عضو G (CLEC4G) با اندومتریوز مرتبط هستند. خطر سرطان در مقایسه، هیدروکسی استروئید 11بتا دهیدروژناز 1 (HSD11B1)، پروتئین Skp1/cullin/F-box (SCF) و لیگاند کموکاین 25 (CCL25) با خطر سرطان آندومتر ارتباط منفی یا معکوس دارند.

پروتئین‌های مرتبط با خطر سرطان آندومتر در تجزیه و تحلیل مشاهده‌ای در معرض تجزیه و تحلیل تصادفی مندلی قرار گرفتند. این نتایج به ترتیب ارتباط مثبت و معکوس بین IL-6 و HSD11B1 و خطر سرطان آندومتر را نشان داد. یک ارتباط مثبت بین گیرنده IL-6 و خطر سرطان آندومتر نیز در تجزیه و تحلیل تصادفی مندلی مشاهده شد.

بینش های اضافی از مونتاژ پروتئین و تجزیه و تحلیل حساسیت

محققان همچنین خوشه‌بندی پروتئین‌های مرتبط و تحلیل‌های حساسیت را برای کشف ارتباط‌های اضافی انجام دادند. به عنوان مثال، برخی از گروه های پروتئینی، مانند آنهایی که حاوی TWEAK (القاء کننده ضعیف آپوپتوز مرتبط با TNF) و MCP3 (CCL7) هستند، ارتباط بالقوه ای با خطر سرطان نشان داده اند. آنالیزهای حساسیت خاص مطالعه نیز تأثیر BMI و دور کمر را در نظر گرفتند و درک جامع تری از عوامل مخدوش کننده بالقوه درگیر ارائه کردند.

نقاط قوت و روش شناسی مطالعه

هر دو تجزیه و تحلیل تصادفی مشاهده ای و مندلی بر روی یک جمعیت مطالعه بزرگ با اجداد عمدتا اروپایی انجام شد، که نشان داد تغییر سیگنالینگ IL-6 و کاهش فعالیت گلوکوکورتیکوئید از طریق HSD11B1 ممکن است در ایجاد سرطان آندومتر نقش داشته باشد.

چندین عامل مداخله گر در تجزیه و تحلیل اولیه تنظیم شد، از جمله عوامل باروری و سبک زندگی، چاقی، پپتید C سرم، و سطوح استرادیول و استرون پس از یائسگی. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل تصادفی‌سازی مندلی از تخصیص تصادفی انواع ژنتیکی برای کاهش خطر علیت معکوس و اثرات بالقوه عوامل مخدوش‌کننده استفاده کرد، که ممکن است در مطالعات مشاهده‌ای سنتی در نظر گرفته نشود.

نتیجه گیری و پیامدها

IL-6 و HSD11B1 به عنوان عوامل بالقوه در ایجاد سرطان آندومتر شناسایی شده اند، با IL-6 ارتباط مثبت و HSD11B1 ارتباط معکوس را نشان می دهد.

شواهد موجود نشان می‌دهد که نوع اشتباه گیرنده IL6 Asp358Ala با افزایش تبدیل گیرنده IL-6 گذرنده به گیرنده محلول IL-6 مرتبط است که منجر به کاهش سیگنال‌دهی کلاسیک IL-6 و کاهش سیگنال‌دهی گذرا می‌شود.

سیگنال دهی گذرا IL-6 با فعالیت های پیش التهابی قوی همراه است. انتقال سیگنال IL-6 روی سلول‌های اندوتلیال و صاف منجر به افزایش ترشح پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی 1 (MCP-1) می‌شود که یک عامل خطر اصلی برای سرطان آندومتر است. IL-6 همچنین با افزایش بیان آروماتاز ​​و تولید استروژن در سلول‌های استرومایی اطراف، رشد تومور را به روش پاراکرین افزایش می‌دهد.

HSD11B1 آنزیمی است که فعال شدن گلوکوکورتیکوئیدها را در بافت ها کاتالیز می کند. گلوکوکورتیکوئیدها اثر میتوژنیک استروژن اضافی را در بافت آندومتر کاهش می دهند. بنابراین، کاهش فعالیت گلوکوکورتیکوئید از طریق HSD11B1 ممکن است تکثیر سلول های آندومتر ناشی از استروژن را تسهیل کند و خطر سرطان آندومتر را افزایش دهد.