پیشگامی برای درمان بیماری آلزایمر؟

مطالعه اخیر منتشر شده در مجله جاما اثربخشی و عوارض جانبی دونانماب را ارزیابی کرد. هدف آنها استفاده از این آنتی بادی برای پاکسازی پلاک آمیلوئید مغز در شرکت کنندگان تصادفی شده مبتلا به بیماری آلزایمر با علائم اولیه (AD) با پاتولوژی تاو کم/متوسط ​​یا زیاد بود.

زمینه

مرحله اولیه AD شامل تجمع بتا آمیلوئید است که منجر به درهم‌تنیدگی‌های عصبی فیبریلاری ساخته شده از پروتئین تاو و سایر تغییرات مغزی متمایز می‌شود که در مجموع به عنوان آبشار آمیلوئید شناخته می‌شوند.

با این حال، کارآزمایی های زیادی کاهش قابل توجهی در پیشرفت بیماری نشان نداده اند. فقط آزمایش‌های بالینی محدودی نتایج امیدوارکننده‌ای را در گزینه‌های درمانی هدف‌گیری آمیلوئید، مانند auranumab، lecanemab و donanemab نشان داده‌اند.

در این مطالعه، محققان استفاده از donanemab، یک آنتی بادی مونوکلونال ایمونوگلوبولین G1 را طراحی و بررسی کردند که فرم نامحلول، جهش‌یافته و کوتاه‌شده در انتهای N از β-آمیلوئید موجود در پلاک‌های آمیلوئید مغز را هدف قرار می‌دهد.

کارآزمایی TRAILBLAZER-Alzheimer (ALZ) که دونانماب را با دارونما مقایسه کرد، به نتیجه اولیه رسید، اما ناهنجاری‌های تصویربرداری و پاسخ‌های مربوط به تزریق به عنوان پیامدهای نامطلوب شناسایی شدند.

برای تقویت این امر، کارآزمایی TRAILBLAZER-ALZ 2، یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده فاز 3 جهانی، اثربخشی و عوارض جانبی دونانماب را در یک جمعیت ترکیبی با پاتولوژی تاو کم/متوسط ​​و ترکیبی بالا، تجزیه و تحلیل کرد، جمعیتی که به دلیل بیماری پیشرفته درمان چالش برانگیزتر در نظر گرفته می شود. این یافته ها یافته های TRAILBLAZER-ALZ را تایید و گسترش می دهد.

در مورد مطالعه

این مطالعه یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، موازی، چند مرکزی و کنترل شده با دارونما را شامل 277 مکان در 8 کشور انجام داد. شرکت کنندگان در کارآزمایی 76 هفته ای در محدوده سنی 60 تا 85 سال قرار داشتند و علائم بیماری AD در مراحل اولیه داشتند. شرکت‌کنندگان در صورتی واجد شرایط در نظر گرفته می‌شوند که نمره آزمون وضعیت ذهنی حداقل 20 تا 28 داشته باشند و تحت توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) و آنالیز پاتولوژی تاو قرار گرفته باشند. برای درک تفاوت‌ها در پیشرفت بیماری، پیامدهای درمان یا عوارض جانبی، داده‌های دموگرافیک جمع‌آوری شد. هر چهار هفته یکبار تا 72 هفته، شرکت کنندگان برای دریافت دوزهای داخل وریدی دونانماب یا دارونما به صورت تصادفی تقسیم شدند.

این مطالعه ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید را با MRI برنامه ریزی شده و برنامه ریزی نشده بررسی کرد و 76 هفته اثربخشی را ارزیابی کرد. شرکت‌کنندگانی که دارای ناهنجاری بودند هر 4 تا 6 هفته مجدداً بررسی شدند تا ببینند آیا بهبود یافته یا تثبیت شده‌اند. در حالی که تزریق به تعویق افتاد، میکرو خونریزی‌ها، رسوبات هموسیدرین، و ادم/افیوژن عادی شدند.

فاز 2 از مرحله اولیه کارآزمایی، مجموع جعبه‌های مقیاس درجه‌بندی دمانس بالینی (CDR-SB) را با 500 شرکت‌کننده به‌عنوان نتیجه اولیه آزمایش کرد. این آزمایش در فوریه 2021 به آزمایش فاز 3 تبدیل شد و نتایج آزمایش TRAILBLAZER-ALZ را گسترش داد.

هیچ تحلیل کورکور نشده داده ها انجام نشد. این مطالعه حجم نمونه و محاسبات توان خود را با توجه به نتایج کلیدی کارآزمایی تغییر داد. هر نمونه به مدل اسپلاین مکعبی طبیعی با دو درجه آزادی (NCS2) با توان وابسته به جمعیت تاو کم/متوسط ​​برازش داده شد.

مدل NCS دارای قدرت بالای 95 درصد با حجم نمونه 1000 نفر تصادفی و نرخ قطع 30 درصد بود. برای تجزیه و تحلیل آماری، این مطالعه از سیستم تجزیه و تحلیل آماری (SAS) نسخه 9.4 و، برای تجزیه و تحلیل پیشرفت مبتنی بر زمان، R Project نسخه 4.3.0 استفاده کرد. برای محاسبه درصد پیشرفت بیماری بالینی متوقف شده، از تحلیل کوواریانس استفاده شد.

نتایج

نتایج مطالعه نشان داد که دونانماب دارای مزایای بالینی قابل توجهی از جمله کاهش خطر 38.6 درصدی پیشرفت بیماری و 4.4 تا 7.5 ماه صرفه جویی در طول این تحقیق 18 ماهه است. Donanemab به طور موثر پیشرفت AD را در جمعیت هایی با سطوح پایین/متوسط ​​و مختلط تاو کند کرد.

علاوه بر این، در مقایسه با 29 درصد از افرادی که دارونما دریافت کردند، 47 درصد از افرادی که دونانماب دریافت کردند هیچ تغییری در CDR-SB در یک سال نشان ندادند. تا یک سال، پلاک آمیلوئید مغزی به طور قابل توجهی در 52٪ از شرکت کنندگان با تاو کم/متوسط ​​کاهش یافته بود که 80٪ به پاکسازی آمیلوئید در هفته 76 دست یافتند.

استفاده از دوز با مدت زمان محدود برای کاهش استرس، هزینه و امکان دریافت درمان های غیر ضروری به کار گرفته شد. در مراحل اولیه، ناهنجاری های قابل توجهی با آزمایش خون P-tau و اسکن PET آمیلوئید مغز شناسایی می شوند که امکان نظارت بالینی را نشان می دهد.

Donanemab و سایر داروهای کاهش دهنده آمیلوئید با ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید مرتبط هستند. معمولاً بدون علامت، این ناهنجاری ها در عرض 10 هفته ناپدید می شوند. شدت آنها می تواند از تشنج تا علائم جزئی تر مانند سردرد یا گیجی متغیر باشد.

این اتفاقات گاهی اوقات می توانند کشنده و تهدید کننده زندگی باشند. در گروه درمان با دونانماب، 1.6 درصد از بیماران عوارض جانبی عمده ای داشتند که نیاز به مراقبت حمایتی یا بستری شدن در بیمارستان داشتند.

حدس زده شده است که درمان اولیه AD نتایج بالینی مهم تری دارد. به جز CDR-SB، تجزیه و تحلیل post hoc در میان افراد با سطوح بالای تاو هیچ تغییر قابل توجهی در پیامدهای اولیه یا ثانویه در بین افراد تحت درمان با دونانماب و تحت درمان با دارونما نشان نداد. برای محدود کردن خطرات و به حداکثر رساندن منافع، بررسی بیشتر خطرات مرتبط با ناهنجاری های جدی و کشنده ضروری است.

نتیجه

اجماع عمومی بیان می کند که درمان AD در مراحل اولیه به احتمال زیاد نتایج بالینی قابل توجهی ایجاد می کند. این مطالعه نشان داد که دونانماب به طور قابل توجهی پیشرفت بالینی را در هفته 76 در شرکت کنندگان با تاو کم/متوسط ​​و در جمعیت پاتولوژی تاو کم/متوسط ​​و بالا کاهش داد.

بنابراین، این مطالعه از این فرضیه پشتیبانی می‌کند که درمان‌های کاهش‌دهنده آمیلوئید ممکن است زمانی مؤثرتر باشند که در مراحل اولیه AD شروع شوند.