“ژن مرموز” جزء اصلی اسکلت سلولی را بالغ می کند



تیژن بروملکمپ، ژنتیک شناس، در پاسخ به این سوال که چرا او در ردیابی پروتئین ها و ژن هایی که دیگران آنها را پیدا نکرده اند، برتری دارد، پاسخ می دهد: «من یک جوینده حرفه ای در انبار کاه هستم. تا چهل سال گروه تحقیقاتی او در موسسه سرطان هلند یک بار دیگر موفق به ردیابی یکی از این “ژن های اسرارآمیز” شده است – ژنی که تضمین می کند شکل نهایی پروتئین اکتین ایجاد می شود، جزء اصلی اسکلت سلولی ما. این یافته ها امروز در منتشر شده است علوم پایه.

زیست شناسان سلولی علاقه زیادی به اکتین دارند، زیرا اکتین – پروتئینی که ما در طول زندگی خود بیش از 100 کیلوگرم از آن تولید می کنیم – جزء اصلی اسکلت سلولی و یکی از فراوان ترین مولکول های یک سلول است. مقادیر زیادی در هر نوع سلولی یافت می‌شود و اهداف زیادی دارد: به سلول شکل می‌دهد و آن را محکم‌تر می‌کند، نقش مهمی در تقسیم سلولی بازی می‌کند، می‌تواند سلول‌ها را به جلو سوق دهد و به عضلات ما قدرت می‌دهد. افرادی که پروتئین های اکتین معیوب دارند اغلب از بیماری عضلانی رنج می برند. اطلاعات زیادی در مورد عملکرد اکتین وجود دارد، اما شکل نهایی این پروتئین مهم چگونه ساخته می شود و کدام ژن پشت آن است؟ برومل کامپ که ماموریتش کشف عملکرد ژن های ماست، می گوید: ما نمی دانستیم.

ژنتیک در سلول های هاپلوئید انسان

Brummelkamp در طول زندگی حرفه ای خود تعدادی روش منحصر به فرد را برای این منظور توسعه داده است که به او اجازه می دهد تا بیست سال پیش برای تحقیقات ژنتیکی خود در سلول های انسانی اولین کسی باشد که ژن ها را در مقیاس وسیع غیرفعال کرد. “شما نمی توانید مانند مگس میوه با مردم تلاقی کنید و ببینید چه اتفاقی می افتد.” از سال 2009، بروملکمپ و تیمش از سلول‌های هاپلوئید استفاده می‌کنند – سلول‌هایی که به جای دو ژن (یکی از پدر و دیگری از مادرتان، تنها یک نسخه از هر ژن را در خود دارند). در حالی که این ترکیب دو ژن اساس کل وجود ما را تشکیل می دهد، اما هنگام انجام یک آزمایش ژنتیکی صدای ناخواسته ای نیز ایجاد می کند زیرا جهش ها معمولاً فقط در یک نسخه از یک ژن (مثلاً یکی از پدر شما) اتفاق می افتد و نه نسخه دیگر.

روش چند منظوره برای ژنتیک در سلول های انسانی

Brummelkamp همراه با سایر محققان از این روش چند منظوره برای یافتن علل ژنتیکی شرایط خاص استفاده می کند. او قبلاً نشان داده است که چگونه ویروس ابولا و تعدادی از ویروس‌های دیگر و همچنین اشکال خاصی از شیمی‌درمانی موفق به ورود به یک سلول می‌شوند. او همچنین بررسی کرد که چرا سلول های سرطانی به انواع خاصی از درمان مقاوم هستند و پروتئینی را کشف کرد که در سلول های سرطانی یافت می شود که به عنوان یک ترمز بر روی سیستم ایمنی عمل می کند. این بار او به دنبال ژنی رفت که اکتین را بالغ کند – و در نتیجه اسکلت سلول را.

در جستجوی قیچی

قبل از اینکه یک پروتئین به طور کامل “تمام” شود – یا همانطور که محققان در Science توصیف می کنند – و بتواند عملکرد خود را به طور کامل در سلول انجام دهد، معمولاً ابتدا باید یک اسید آمینه خاص از آن جدا شود. سپس این اسید آمینه توسط یک جفت قیچی مولکولی از پروتئین جدا می شود. این همان چیزی است که در مورد اکتین نیز رخ می دهد. مشخص شد که اسید آمینه مربوطه در کدام سمت اکتین قطع می شود. با این حال، هیچ کس نتوانست آنزیمی را پیدا کند که به عنوان قیچی در این فرآیند عمل می کند.

پیتر هاهر، فوق دکترای گروه بروملکمپ، روی آزمایش زیر کار کرد: ابتدا جهش‌های تصادفی (اشتباهات) را در سلول‌های هاپلوئید تصادفی ایجاد کرد. سپس او سلول‌های حاوی اکتین نابالغ را با افزودن یک آنتی‌بادی برچسب‌دار فلورسنت به سلول‌هایش که دقیقاً در نقطه‌ای که اسید آمینه قطع شده است، انتخاب کرد. به عنوان گام سوم و آخر، او بررسی کرد که کدام ژن پس از این فرآیند جهش یافته است.

اسمش را گذاشتند ACTMAP

سپس لحظه “اورکا” فرا رسید: هاهر قیچی مولکولی را که اسید آمینه ضروری اکتین را قطع می کرد، ردیابی کرده بود. معلوم شد که این قیچی ها توسط ژنی با عملکرد ناشناخته قبلی کنترل می شوند. یکی که هیچ محققی با آن کار نکرده است. این بدان معناست که محققان توانستند خود ژن را نامگذاری کنند و روی ACTMAP (پروتئاز بلوغ ACTin) مستقر شدند.

برای آزمایش اینکه آیا کمبود ACTMAP منجر به مشکلاتی در موجودات زنده می شود یا خیر، آنها این ژن را در موش ها خاموش کردند. آنها مشاهده کردند که همانطور که انتظار می رفت اکتین در اسکلت سلولی این موش ها ناتمام ماند. آنها با تعجب متوجه شدند که موش ها زنده مانده اند، اما از ضعف عضلانی رنج می برند. محققان این تحقیق را همراه با دانشمندان VU Amsterdam انجام دادند.

قیچی های بیشتری در اسکلت سلول یافت شد

ACTMAP اولین ژن مرموز کشف شده توسط Brummelkamp نیست که در عملکرد اسکلت سلولی ما نقش دارد. با استفاده از همین روش، گروه او توانسته است سه قیچی مولکولی ناشناخته را در سال‌های اخیر شناسایی کند که یک اسید آمینه را از توبولین، دیگر جزء اصلی اسکلت سلولی، جدا می‌کند. این قیچی به توبولین اجازه می دهد تا عملکردهای دینامیکی خود را به درستی در داخل سلول انجام دهد. آخرین قیچی (MATCAP) کشف و شرح داده شد علوم پایه امسال. از طریق این کار قبلی بر روی اسکلت سلولی، بروملکمپ موفق شد به اکتین برسد.

ماموریت: نقشه برداری از تمام 23000 ژن

متأسفانه، کشف جدید ما در مورد اکتین به ما نمی گوید که چگونه برخی از بیماری های عضلانی را درمان کنیم. اما ما دانش بنیادی جدیدی در مورد اسکلت سلولی ارائه کرده‌ایم که ممکن است بعداً برای دیگران مفید باشد.”


تیجن بروملکامپ، متخصص ژنتیک

علاوه بر این، بروملکمپ، که ماموریتش این است که بتواند یک روز عملکرد همه 23000 ژن ما را ترسیم کند، می تواند یک ژن جدید دیگر را از لیست غول پیکر خود انتخاب کند. از این گذشته، ما نمی دانیم که نیمی از ژن های ما چه کاری انجام می دهند، به این معنی که وقتی مشکلی پیش می آید نمی توانیم مداخله کنیم.

منبع:

موسسه سرطان هلند

مرجع مجله:

هاهر، پ. و همکاران (2022) بلوغ اکتین به پروتئاز ACTMAP/C19orf54 نیاز دارد. علوم پایه. doi.org/10.1126/science.abq5082.



منبع