این کارآزمایی توسط مؤسسه ملی سرطان (Grant P01CA217959) و Pfizer, Inc. تأمین مالی شد. بنیاد پایه لیموناد الکس، بنیاد سرطان نوروبلاستوما کودکان، گروه والدین، بنیاد EVAN، ارتش وید، بنیاد رونان تامپسون، بنیاد یادبود کاترین الیزابت بلر، و کوکی‌هایی برای کودکان سرطانی..
بر اساس کشف دکتر Mossé، در سال 2009 COG یک کارآزمایی بالینی را برای کودکان مبتلا به نوروبلاستوما راه‌اندازی کرد که در آن کریزوتینیب، یک مهارکننده ALK که قبلاً توسط FDA برای درمان بزرگسالان مبتلا به زیرشاخه سرطان ریه ناشی از ناهنجاری‌های ژن ALK تأیید شده بود، تغییر کاربری داد. این کارآزمایی محوری مرحله 1/2 منجر به تایید FDA کریزوتینیب برای بیماران کودکان مبتلا به لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک ALK+ عودکننده/نسوز و برای بیماران کودکان مبتلا به تومورهای میوفیبروبلاستیک التهابی غیرقابل برداشت/عود ALK+ شد.
درمان نسل بعدی
تقریباً 30٪ از بیماران زیر 18 سال به دارو پاسخ دادند و تقریباً 67٪ از بیماران بالای 18 سال پاسخ دادند. بیماران زیر 18 سال در ترکیب با شیمی درمانی پاسخ بهتری داشتند و 63 درصد از بیماران به درمان ترکیبی پاسخ دادند. محققان خاطرنشان کردند که بیماران جوان‌تری که تنها با لورلاتینیب درمان می‌شوند – به‌ویژه آن‌هایی که با تقویت یک انکوژن به نام MYCN – نسبت به بیماران مسن‌تر پاسخ‌های کمتری داشت. آنها گمان می کنند که این می تواند منعکس کننده ناهمگونی درون تومور در این بیماران باشد و نشان دهنده این موضوع برای بیماران مبتلا به این بیماری است MYCN جهش‌ها، لورلاتینیب به تنهایی کافی نیست، اما زمانی که همراه با شیمی‌درمانی تجویز شود، نویدبخش است. انتقال سریع این دارو برای زیرمجموعه بیماران مبتلا به تغییرات ALK فرصتی را فراهم می کند تا به دنبال یک محرک اصلی این بیماری برای جلوگیری از عود بیماری باشیم.
مرجع مجله:
در یک گام مهم برای درمان نوروبلاستوما، یک گروه بین المللی از محققان به رهبری بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)، موسسه سرطان Winship از دانشگاه اموری و کنسرسیوم رویکردهای جدید به درمان نوروبلاستوما (NANT) نشان داده اند که درمان هدفمند لورلاتینیب ایمن و موثر در درمان نوروبلاستوما پرخطر. این یافته ها که امروز در طب طبیعت، منجر به یک اصلاحیه اساسی در فاز 3 کارآزمایی بالینی گروه سرطان شناسی کودکان (COG) شده است، که لولاتینیب را برای نوروبلاستوما پرخطر جدید تشخیص داده شده توسط ALK، و همچنین اصلاحیه برنامه ریزی شده برای کارآزمایی فاز 3 اروپایی با همکاری با انجمن بین المللی انکولوژی کودکان نوروبلاستوما اروپایی (SIOPEN).
این مطالعه علاوه بر سایت‌های NANT در ایالات متحده و کانادا، سایت‌هایی در بریتانیا و فرانسه را نیز شامل می‌شود.
منبع:
Yael P. Mossé, MD, نویسنده ارشد مطالعه، استاد اطفال در مرکز سرطان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)
نتایج این مطالعه برای بیماران مبتلا به نوروبلاستوما پرخطر که تومورهای آنها دارای تغییر ژنتیکی در ژن ALK هستند و فاقد گزینه های درمانی هدفمند موثر برای این سرطان اغلب کشنده هستند، هیجان انگیز است. این مطالعه نقطه اوج دهه‌ها کار است که در CHOP با کشف اولیه ما از جهش‌های ALK در نوروبلاستوما در سال 2008 آغاز شد. مشکلاتی که ما در هدف قرار دادن ALK با کریزوتینیب در نوروبلاستوما تجربه کردیم، ما را به یافتن یک مهارکننده قوی‌تر ALK برانگیخت. ما آزمایش لورلاتینیب را در آزمایشگاه در سال 2013 آغاز کردیم و در نتیجه این کارآزمایی بالینی، لورلاتینیب اکنون در مرحله آزمایشی محوری COG 3 حرکت کرده است، که امیدواریم از تایید نهایی FDA این درمان حمایت کند. این به‌عنوان نمونه‌ای مهم در همه سرطان‌های اطفال از ترجمه رو به جلو و معکوس عمل می‌کند، جایی که ما از علم و از بیماران خود یاد می‌گیریم و در زمان واقعی تصمیم می‌گیریم تا توسعه سریع عوامل جدید را زمانی که پتانسیل تأثیرگذاری اساسی وجود دارد، اتخاذ کنیم.»
در سال 2008، دکتر Mossé و همکارانش کشف کردند که ژن لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) باعث اکثر موارد نوروبلاستوما نادر و ارثی می شود. از آن زمان، او و همکارانش از سراسر جهان بررسی کردند که چگونه جهش در ژن ALK منجر به انواع مختلف نوروبلاستوما غیر ارثی می شود. تحقیقات بعدی نشان داد که تغییرات غیرطبیعی ALK تقریباً 20٪ از نوروبلاستوماهای پرخطر تازه تشخیص داده شده را هدایت می کند و این فراوانی در بین بیماران عودکننده به طور قابل ملاحظه ای بیشتر است.
پاسخ‌های بالینی عمیقی که در این کارآزمایی مشاهده می‌شود، در یک جمعیت سرطان اطفال عودکننده بسیار مقاوم به درمان، به ما این امکان را می‌دهد که اکنون لورلاتینیب را در مراقبت‌های خط مقدم برای بیماران تازه تشخیص داده شده مبتلا به نوروبلاستوما جهش‌یافته یا تقویت‌شده ALK، جمعیتی که بقای ضعیف‌تری دارند، ارائه دهیم. مراقبت استاندارد و درمان پرخطر، گفت: اولین نویسنده این مطالعه و رئیس مشترک کارآزمایی، کلی گلداسمیت، MD، رهبر برنامه درمانی کشف و توسعه در موسسه سرطان وینشیپ دانشگاه اموری، مدیر بخش برنامه درمانی نوروبلاستوما/MIBG در مرکز سرطان و اختلالات خونی Aflac مراقبت های بهداشتی کودکان آتلانتا و استادیار اطفال در دانشکده پزشکی دانشگاه اموری. “این کارآزمایی واقعاً پارادایم مراقبت بالینی را تغییر خواهد داد و نتایج را برای بیماران نوروبلاستوما بهبود می بخشد.”
نوروبلاستوما یک سرطان تهاجمی کودکان است که از سلول های عصبی اولیه ایجاد می شود و اغلب به صورت تومور جامد در قفسه سینه یا شکم ظاهر می شود. این بیماری تا 10 درصد از مرگ و میرهای ناشی از سرطان در دوران کودکی را تشکیل می دهد و نرخ بقای آن پایین است – کمتر از 50 درصد از بیماران مبتلا به این بیماری زنده می مانند، و علیرغم پیشرفت های اخیر در ما هنوز هیچ درمان درمانی شناخته شده ای برای بیمارانی که از عود بیماری رنج می برند وجود ندارد. درک این بیماری و ایجاد گزینه های درمانی جدید. نوروبلاستوما یک بیماری چالش برانگیز برای درمان است که با انواع مختلف و زیرشاخه‌های ناشی از جهش‌های ژنی مجزا و متقابل مشخص می‌شود که تنها به پیچیدگی در ابداع درمان‌های منطقی و مؤثر می‌افزاید.
یک کشف حیاتی
Goldsmith، KC، و همکاران. (2023). لورلاتینیب با یا بدون شیمی درمانی در نوروبلاستوما مقاوم/عودکننده ALK: نتایج کارآزمایی فاز 1. طب طبیعت. doi.org/10.1038/s41591-023-02297-5.
با این حال، اگرچه کریزوتینیب در سایر سرطان‌های مبتنی بر ALK نرخ پاسخ‌دهی قابل توجهی را نشان داد، داده‌های حاصل از فاز 2 کارآزمایی COG نشان داد که کودکان مبتلا به نوروبلاستوما، نرخ پاسخ‌دهی تنها حدود 15 درصد داشتند که نشان‌دهنده نیاز به یک مهارکننده‌های نسل بعدی ALK است. موثرتر.
مشخصات ایمنی لورلاتینیب در تمام سنین از نظر دامنه و درجه مشابه با مواردی بود که در مطالعاتی که لورلاتینیب را در سرطان ریه سلول غیر کوچک بررسی می‌کردند، گزارش شده بود. بیماران نوروبلاستوما که از لورلاتینیب استفاده می کردند نیز افزایش وزن و افزایش چربی های در گردش را تجربه کردند، اما با مراقبت های حمایتی و مدیریت رژیم غذایی قابل کنترل بودند.
پس از غربالگری داروهای متعدد ضد ALK، محققان در آزمایش‌های بالینی دریافتند که لورلاتینیب، یک مهارکننده ALK و ROS-1، از نتایج مشاهده شده با کریزوتینیب پیشی گرفته است. با استفاده از این داده‌ها، محققان توانستند ایمنی، تحمل‌پذیری و فعالیت ضد توموری lorlatinib را در یک کارآزمایی فاز 1 کنسرسیوم NANT در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به نوروبلاستوما مقاوم و عودکننده با ALK آزمایش کنند.
رویکردهای جدید نویدبخش است
در فاز 1 کارآزمایی NANT، محققان دریافتند که لورلاتینیب به تنهایی یا همراه با شیمی درمانی در بیماران کودکان، نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به نوروبلاستوما عودکننده/نسوز ناشی از ALK ایمن و قابل تحمل است. Lorlatinib فعالیت بالینی را در بیماران در تمام سنین نشان داد که دارای سه جهش ALK کانون ویژه نوروبلاستوما بودند، از جمله بیمارانی که قبلاً سایر مهارکننده‌های ALK را دریافت کرده بودند.
بیمارستان کودکان فیلادلفیا