پرلرویزن، آر.، و همکاران. (2022) تنظیم ایمنی متابولیک آستروسیت ریزمحیط تومور باعث بیماری زایی گلیوبلاستوما می شود. مغز. doi.org/10.1093/brain/awac222.
این پروژه همچنین پایگاه های داده صدها بیمار مبتلا به گلیوبلاستوما را مورد بررسی قرار داد و آنها را با نتایج توصیف شده در بالا مرتبط کرد. محققان توضیح می‌دهند: “برای هر بیمار، سطوح بیان ژن‌هایی را بررسی کردیم که یا پاسخ ایمنی را خنثی می‌کنند یا منبع انرژی مبتنی بر کلسترول را برای تومور فراهم می‌کنند. ما دریافتیم که بیماران با بیان کم این ژن‌های شناسایی‌شده عمر طولانی‌تری دارند، بنابراین از این ژن حمایت می‌کنند. این مفهوم که ژن ها و فرآیندهای شناسایی شده برای بقای بیماران گلیوبلاستوما مهم هستند.”
مرجع مجله:
آنها دو تفاوت اصلی را پیدا کردند – بدین ترتیب تغییراتی را که آستروسیت ها در معرض گلیوبلاستوما قرار می گیرند، شناسایی کردند. اولین تغییر در پاسخ ایمنی به گلیوبلاستوما بود. دکتر مایو: “توده تومور شامل حداکثر 40٪ سلول های ایمنی است – عمدتا ماکروفاژهایی که از خون یا از خود مغز به کار گرفته می شوند. علاوه بر این، آستروسیت ها می توانند سیگنال هایی را ارسال کنند که سلول های ایمنی را به مکان هایی در مغز که نیاز به محافظت دارند فرا می خواند. در این مطالعه. ما دریافتیم که آستروسیت‌ها در حضور تومورهای گلیوبلاستوما به این نقش ادامه می‌دهند. با این حال، هنگامی که سلول‌های ایمنی احضار شده به تومور می‌رسند، آستروسیت‌ها آنها را متقاعد می‌کنند تا به جای حمله به تومور، «طرف خود را تغییر دهند» و از تومور حمایت کنند. ما دریافتیم که آستروسیت‌ها توانایی سلول‌های ایمنی جذب‌شده برای حمله مستقیم و غیرمستقیم به تومور را تغییر می‌دهند و در نتیجه از تومور محافظت می‌کنند و رشد آن را تسهیل می‌کنند.
دومین تغییری که از طریق آن آستروسیت ها از گلیوبلاستوما پشتیبانی می کنند، تعدیل دسترسی آنها به انرژی – از طریق تولید و انتقال کلسترول به سلول های تومور است. دکتر مایو: “سلول های بدخیم گلیوبلاستوما به سرعت تقسیم می شوند، فرآیندی که نیاز به انرژی زیادی دارد. با دسترسی به منابع انرژی در خون که توسط سد خونی مغزی مسدود شده است، آنها باید این انرژی را از کلسترول تولید شده در مغز دریافت کنند. خود – یعنی در “کارخانه کلسترول” آستروسیت ها، که معمولا انرژی نورون ها و سایر سلول های مغزی را تامین می کند. از آنجایی که تومور به این کلسترول به عنوان منبع اصلی انرژی وابسته است، حذف این منبع باعث گرسنگی تومور می شود.
در اینجا، چالش گلیوبلاستوما را از زاویه ای جدید بررسی کردیم. به جای تمرکز بر تومور، روی ریزمحیط حمایتی آن تمرکز کردیم، یعنی بافتی که سلول های تومور را احاطه کرده است. به طور خاص، ما آستروسیت‌ها را مورد مطالعه قرار دادیم – دسته اصلی از سلول‌های مغزی که از عملکرد طبیعی مغز پشتیبانی می‌کنند، که حدود 200 سال پیش کشف شد و به دلیل شکل ستاره‌مانند آنها نامگذاری شد. در دهه گذشته، تحقیقات ما و دیگران، عملکردهای آستروسیت دیگری را نشان داد که بیماری‌های مختلف مغزی را کاهش می‌دهد یا تشدید می‌کند. در زیر میکروسکوپ متوجه شدیم که آستروسیت‌های فعال شده تومورهای گلیوبلاستوما را احاطه کرده‌اند. بر اساس این مشاهدات، ما به بررسی نقش آستروسیت ها در رشد تومور گلیوبلاستوما پرداختیم.”
دکتر مایو: “در غیاب آستروسیت ها، تومور به سرعت ناپدید شد، و در بیشتر موارد، هیچ عودی وجود نداشت – که نشان می دهد آستروسیت ها برای پیشرفت و بقای تومور ضروری هستند. بنابراین، ما مکانیسم های اساسی را بررسی کردیم: آستروسیت ها چگونه تبدیل می شوند. از سلول‌هایی که از فعالیت طبیعی مغز پشتیبانی می‌کنند به سلول‌هایی که از رشد تومور بدخیم حمایت می‌کنند؟» برای پاسخ به این سوالات، محققان بیان ژن آستروسیت های جدا شده از مغز سالم و تومورهای گلیوبلاستوم را مقایسه کردند.
محققان با استفاده از یک مدل حیوانی، که در آن می‌توانستند آستروسیت‌های فعال اطراف تومور را از بین ببرند، دریافتند که در حضور آستروسیت‌ها، سرطان همه حیوانات مبتلا به تومور گلیوبلاستوما را در عرض 4 تا 5 هفته از بین می‌برد. آنها با استفاده از یک روش منحصر به فرد برای از بین بردن آستروسیت های نزدیک تومور، یک نتیجه چشمگیر را مشاهده کردند: سرطان ظرف چند روز ناپدید شد و همه حیوانات تحت درمان زنده ماندند. علاوه بر این، حتی پس از قطع درمان، اکثر حیوانات زنده ماندند.
یک مطالعه پیشگامانه در دانشگاه تل آویو به طور موثر گلیوبلاستوما، یک نوع بسیار کشنده سرطان مغز را ریشه کن کرد. محققان با استفاده از روشی که بر اساس کشف دو مکانیسم حیاتی در مغز که از رشد و بقای تومور حمایت می کند، به نتیجه دست یافتند: یکی از سلول های سرطانی در برابر سیستم ایمنی محافظت می کند، در حالی که دیگری انرژی مورد نیاز برای رشد سریع تومور را تامین می کند. این کار نشان داد که هر دو مکانیسم توسط سلول های مغزی به نام آستروسیت ها کنترل می شوند و در غیاب آنها سلول های تومور می میرند و از بین می روند.
دکتر مایو نتیجه گیری می کند: “در حال حاضر، ابزارهایی برای از بین بردن آستروسیت های اطراف تومور در مدل های حیوانی موجود است، اما در انسان وجود ندارد. چالش در حال حاضر توسعه داروهایی است که فرآیندهای خاص در آستروسیت ها را هدف قرار می دهد که باعث رشد تومور می شود. متناوبا، موجود است. داروها ممکن است برای مهار مکانیسم های شناسایی شده در این مطالعه تغییر کاربری دهند. ما فکر می کنیم که پیشرفت های مفهومی ارائه شده توسط این مطالعه موفقیت در مبارزه با گلیوبلاستوما را تسریع خواهد کرد. امیدواریم که یافته های ما مبنایی برای توسعه درمان های موثر برای این مرگبار باشد. سرطان مغز و انواع دیگر تومورهای مغزی.”
سپس، محققان آستروسیت‌های نزدیک تومور را مهندسی کردند تا از بیان پروتئین خاصی که کلسترول (ABCA1) را منتقل می‌کند، متوقف شود و در نتیجه از آزاد کردن کلسترول به داخل تومور جلوگیری شود. یک بار دیگر، نتایج چشمگیر بود: بدون دسترسی به کلسترول تولید شده توسط آستروسیت ها، تومور اساساً در عرض چند روز از گرسنگی مرد. این نتایج قابل توجه در هر دو مدل حیوانی و نمونه گلیوبلاستوما گرفته شده از بیماران انسانی به دست آمد و با فرضیه گرسنگی محققان مطابقت دارد.
محققان توضیح می دهند: “گلیوبلاستوما یک سرطان مغزی بسیار تهاجمی و تهاجمی است که هیچ درمان موثر شناخته شده ای برای آن وجود ندارد. سلول های تومور به تمام درمان های شناخته شده بسیار مقاوم هستند و متأسفانه، امید به زندگی بیماران در 50 سال گذشته افزایش قابل توجهی نداشته است. یافته‌های ما مبنای امیدوارکننده‌ای برای توسعه داروهای مؤثر برای درمان گلیوبلاستوما و سایر انواع تومورهای مغزی فراهم می‌کند.»
دکتر مایو خاطرنشان می کند: “این کار نقش سد خونی مغزی را در درمان بیماری های مغزی روشن می کند. هدف طبیعی این سد محافظت از مغز با جلوگیری از عبور مواد از خون به مغز است. اما در صورت بروز یک بیماری مغزی، این مانع ارسال داروها به مغز را چالش برانگیز می کند و به عنوان مانعی برای درمان در نظر گرفته می شود. یافته های ما نشان می دهد که حداقل در مورد خاص گلیوبلاستوما، سد خونی مغزی ممکن است مفید باشد. درمان‌های آینده، زیرا آسیب‌پذیری منحصربه‌فردی ایجاد می‌کند – وابستگی تومور به کلسترول تولید شده توسط مغز. ما فکر می‌کنیم این ضعف می‌تواند به یک فرصت درمانی منحصربه‌فرد تبدیل شود.
این مطالعه توسط Ph.D. دانشجوی ریتا پرلرویزن، تحت نظارت دکتر لیور مایو از دانشکده بیومدیک و تحقیقات سرطان شمونیس و دانشکده علوم اعصاب ساگول، با همکاری پروفسور ایتان روپین از موسسه ملی بهداشت (NIH) در ایالات متحده. مقاله در مجله علمی منتشر شد مغز و با تفسیر ویژه برجسته شد.
دکتر لیور مایو، دانشکده زیست پزشکی و تحقیقات سرطان شمونیس، دانشگاه تل آویو
منبع: