مرجع مجله:
به طور خلاصه، این یافته‌ها تاکید می‌کنند که حتی کاهش متوسط در پردازش بتا آمیلوئیدوژنیک APP می‌تواند یک استراتژی عملی برای پیشگیری از AD باشد. علاوه بر این، تحلیل‌های پروتئومیکس بی‌طرفانه، اهداف و مسیرهای خاصی را برجسته می‌کند، که ممکن است نقش کلیدی در پیشرفت AD ایفا کند. نتایج در منتشر شد نوروبیولوژی بیماری.
ویترام، آر. و همکاران (2023) نوع APP A673T محافظتی مرتبط با بیماری آلزایمر به طور عمده سطوح sAPPβ را در مایع مغزی نخاعی و مدل های کشت سلولی 2 بعدی/3 بعدی کاهش می دهد. نوروبیولوژی بیماری. doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106140.
منبع
منبع:
بیماری آلزایمر (AD) شایع ترین نوع زوال عقل است که بیش از 40 میلیون نفر در سراسر جهان به آن مبتلا هستند. دو مورد از ویژگی‌های پاتولوژیک کلیدی AD پلاک‌های آمیلوئیدی هستند که از پپتیدهای سمی آمیلوئید بتا (Aβ) تشکیل شده‌اند و پیچ‌های نوروفیبریلاری متشکل از پروتئین تاو هیپرفسفریله شده‌اند. اگرچه این ویژگی‌های مولکولی دهه‌هاست که شناخته شده‌اند، اما موانع زیادی در توسعه درمان‌هایی برای پیشگیری یا درمان مؤثر AD وجود داشته است. با این حال، آزمایش‌های بالینی اخیر که مراحل مختلف تجمع Aβ را هدف قرار می‌دهند، در کاهش سرعت پیشرفت بیماری امیدوارکننده هستند. Aβ بخشی از پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) است و بر اساس برش پروتئولیتیک متوالی APP تولید می شود. در سال 2012، محققان ایسلندی یک نوع ژنتیکی را در داخل آن کشف کردند برنامه ژنی که از حاملان خود در برابر AD محافظت می کند. در نتیجه، مطالعه قبلی انجام شده در دانشگاه فنلاند شرقی نشان داد که حاملان نوع APP A673T سطوح پایین‌تری از Aβ را در پلاسما در مقایسه با افراد کنترل نشان می‌دهند. از آنجایی که نوع کشف شده APP A673T بسیار نادر است و تقریباً به طور انحصاری در جمعیت های شمال اروپا یافت می شود، تنها مطالعات کمی در مورد اثرات و مکانیسم های آن وجود دارد.
دانشگاه فنلاند شرقی
مطالعه جدیدی که توسط محققان دانشگاه فنلاند شرقی انجام شد، کشف کرد که نوع ژنتیکی APP A673T که از بیماری آلزایمر محافظت می کند، سطوح چندین پروتئین و پپتید مرتبط با متابولیسم آمیلوئید بتا را در بیو سیالات انسانی و مدل های کشت سلولی، از جمله آمیلوئید بتا تغییر می دهد. خود این داده‌های جدید از این ایده حمایت می‌کنند که حتی کاهش متوسط در پردازش بتا آمیلوئیدوژنیک APP ممکن است یک استراتژی عملی برای پیشگیری از بیماری آلزایمر باشد.
در مدل‌های کشت سلول عصبی دوبعدی و سه‌بعدی که دو عامل AD قوی را بیان می‌کنند برنامه جهش، معرفی نوع APP A673T منجر به تغییرات قوی در محصولات پردازش APP شد. مطابق با نتایج حاصل از CSF، به ویژه سطوح sAPPβ در تمام مدل‌هایی که APP A673T را بیان می‌کنند، پایین‌تر بود، که اغلب با کاهش سطوح Aβ42 همراه بود. این نتایج اثربخشی نوع محافظ APP A673T را برای تغییر پردازش APP از بتا آمیلوئیدوژن به مسیر غیرآمیلوئیدزا حتی در حضور دو بیماری‌زا نشان می‌دهد. برنامه جهش ها
در مطالعه حاضر، محققان مایع مغزی نخاعی (CSF) و پلاسمای حامل‌های APP A673T و افراد کنترل را با استفاده از پروتئومیک‌های مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند که امکان شناسایی تغییرات در سطوح پروتئین را بین گروه‌های مورد مطالعه به روشی بی‌طرفانه فراهم می‌کند. علاوه بر این، نوع APP A673T در مدل های کشت سلول های عصبی دو بعدی و سه بعدی همراه با بیماری زا معرفی شد. برنامه جهش ها این مطالعه برای اولین بار اثرات محافظتی نوع APP A673T را در برابر تغییرات مربوط به AD در نمونه‌های CSF، پلاسما و نمونه‌های بیوپسی مغز از حاملان نوع ژنتیکی گزارش می‌کند. سطوح CSF Aβ42 و APP-بتای محلول (sAPPβ)، که یکی دیگر از متابولیت‌های پردازش بتا آمیلوئیدوژنیک APP است، در حامل‌های APP A673T در مقایسه با کنترل‌های همسان که نوع محافظ را نداشتند، به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. رویکرد پروتئومیکس بی‌طرفانه از نمونه‌های CSF و پلاسما حامل‌های APP A673T، تفاوت‌هایی را در سطوح چندین پروتئین و پپتید شناسایی کرد که مستقیماً در فسفوریلاسیون پروتئین، التهاب و عملکرد میتوکندری نقش دارند. نکته مهم این است که برخی از اهداف کلیدی شناسایی شده همبستگی معکوس در بافت مغز پس از مرگ بیماران AD در رابطه با شدت بیماری نشان دادند.
بودجه تحقیقاتی از منابع ملی و بین المللی اعطا شده است: آکادمی فنلاند، بنیاد سیگرید جوسلیوس، بنیاد آلفرد کوردلین، بنیاد مغز فنلاند، بنیاد تحقیقات Orion sr، بودجه بیمارستان دانشگاه Kuopio VTR، و برنامه چارچوب Horizon 2020 اتحادیه اروپا (قرارداد کمک مالی ماری اسکلودوسکا کوری شماره 740264).