کشف مسیر جدید یک راه حل بالقوه برای جلوگیری از مقاومت به شیمی درمانی سرطان ارائه می دهد



محققان مسیر جدیدی را کشف کرده‌اند که توضیح می‌دهد چگونه سلول‌های سرطانی به شیمی‌درمانی‌ها مقاوم می‌شوند، که به نوبه خود راه‌حلی بالقوه برای جلوگیری از مقاومت به شیمی درمانی ارائه می‌دهد.

الیاف DNA تجربی با فلورسانس (تصویر) برای آشکار کردن سرعت چنگال‌های تکثیر DNA استفاده شد.

این تحقیق برای اولین بار توضیح می دهد که چگونه نوعی از آنزیم – که قبلاً برای نقشش در ترمیم DNA شناخته شده بود – از آسیب DNA در سلول های سرطانی جلوگیری می کند و آنها را نسبت به داروهای شیمی درمانی تحمل می کند.

مارکوس اسمولکا، مدیر موقت موسسه بیولوژی سلولی و مولکولی ویل و استاد بیولوژی مولکولی و ژنتیک در کالج کشاورزی و علوم زیستی، گفت: «این ابزارها را برای دستکاری و سپس شکستن مقاومت شیمیایی در سلول‌های سرطانی در اختیار ما قرار می‌دهد».

دیگو دیبیتتو، محقق سابق فوق دکترا در آزمایشگاه اسمولکا که در حال حاضر در دانشگاه برن در سوئیس است، اولین نویسنده مقاله است.

بسیاری از داروهای ضد سرطان با ایجاد بلوک هایی بر روی DNA سلول های سرطانی در حین تکثیر عمل می کنند. در طول همانندسازی، رشته‌های DNA که در یک مارپیچ دوگانه در هم تنیده شده‌اند، به دو رشته مجزا جدا می‌شوند، بنابراین هر رشته می‌تواند کپی شود، و در نهایت منجر به دو مارپیچ دوگانه جدید می‌شود. محل اتصالی که در آن جداسازی و کپی صورت می گیرد، چنگال تکرار نامیده می شود که زیپ مارپیچ دوگانه را باز می کند.

اگر این چنگال‌های تکثیر ماشین‌هایی در جاده بودند، داروهای شیمی‌درمانی را می‌توان به عنوان موانعی تصور کرد که در جریان خودروها اختلال ایجاد می‌کنند، بنابراین تکثیر را متوقف می‌کنند و DNA را می‌شکنند. اما سلول‌های سرطانی راهی برای کاهش سرعت این چنگال‌ها دارند که به آن‌ها اجازه می‌دهد از چنین برخوردهایی اجتناب کنند و از DNA خود محافظت کنند که منجر به تحمل دارو می‌شود.

این مطالعه برای اولین بار گزارش می دهد که چگونه یک کیناز (آنزیم) به نام DNA-PKcs به عنوان یک حسگر در زمانی که چنگال به دلیل بلوک ها تحت فشار قرار می گیرد، عمل می کند و باعث کاهش سرعت چنگال و مقاومت در برابر شیمی درمانی می شود.

DNA-PKcs به دلیل نقش خود در ترمیم DNA مربوط به تولید آنتی بادی سیستم ایمنی و مقاومت در برابر تشعشع شناخته شده است. اما این اولین باری است که کیناز با کند کردن چنگال تکثیر مرتبط می شود، فرآیندی که به آن معکوس چنگال می گویند.

این یک روش کاملاً جدید در مورد عملکرد این کیناز است. در این مورد DNA را ترمیم نمی کند. برای جلوگیری از شکستن در وهله اول، سرعت دوشاخه ها را کاهش می دهد.”


مارکوس اسمولکا، مدیر موقت موسسه ویل برای زیست شناسی سلولی و مولکولی و استاد زیست شناسی مولکولی و ژنتیک در کالج کشاورزی و علوم زیستی

این نتایج راه را برای درمان‌های سرطان جدید باز می‌کند، زیرا مهارکننده‌های DNA-PKcs در حال حاضر وجود دارند و برای آزمایش‌های بالینی همراه با پرتودرمانی استفاده می‌شوند. در آن درمان‌ها، تشعشع به DNA سلول سرطانی آسیب می‌زند و تصور بر این بود که مهار DNA-PKcs ترمیم سلول را محدود می‌کند. اما، مهارکننده‌های DNA-PKcs در این زمینه خوب کار نمی‌کنند، زیرا سلول‌های سرطانی راه‌های دیگری برای ترمیم خود دارند.

این مطالعه شواهد اولیه ای را ارائه می دهد که نشان می دهد یک مهارکننده DNA-PKcs می تواند در ترکیب با شیمی درمانی موثر باشد، جایی که داروهای شیمی درمانی بلوک هایی را برای تکثیر DNA ایجاد می کنند و مهار کننده از کند شدن چنگال های تکثیر که منجر به مقاومت شیمی درمانی می شود جلوگیری می کند.

در این مطالعه، محققان از روشی برای تشخیص DNA-PKcs کیناز در چنگال‌های همانندسازی استفاده کردند. سپس آنها از سنجش فیبر DNA با رنگ های فلورسنت استفاده کردند، به طوری که هرچه چنگال های همانندسازی سریع تر حرکت کنند، الیاف طولانی تر می شوند. در حضور داروهای شیمی‌درمانی، الیاف کوتاه بودند و به چنگال‌های تکثیر کند اشاره داشتند. اما وقتی بازدارنده‌ها اضافه شدند، الیاف طولانی‌تر باقی ماندند، که نشان می‌دهد چنگال‌ها با سرعت بیشتری حرکت می‌کنند.

ماسیمو لوپس، یکی از نویسندگان این مقاله، متخصص استرس همانندسازی در دانشگاه زوریخ، تصاویری گرفت که تایید می‌کردند که چنگال‌های تکثیر در حضور مهارکننده‌های کیناز دیگر معکوس و کند نمی‌شوند. این تیم همچنین ثابت کرد که سلول های سرطانی با استفاده از شیمی درمانی و مهارکننده ها با هم بیمار یا تخریب می شوند.

در نهایت، سرطان سینه با کمبود BRCA2 می‌تواند به داروهای شیمی‌درمانی که برای درمان آن‌ها استفاده می‌شود، مقاوم شوند و مشخص شد که معکوس کردن چنگال در مقاومت نقش دارد. در این مطالعه، زمانی که محققان از مهارکننده‌های DNA-PKcs روی سلول‌های سرطان سینه با کمبود BRCA2 که به درمان مقاوم بودند، استفاده کردند، سلول‌ها حساسیت به درمان را دوباره به دست آوردند.

اسمولکا گفت: «این روش دیگری برای تأیید این موضوع است که به نظر می‌رسد توانایی جلوگیری از کند شدن و عقب‌نشینی از طریق مهارکننده‌های DNA-PKcs، راه بسیار خوبی برای دستکاری مقاومت شیمیایی است».

در کار آینده، تیم تحقیقاتی بررسی خواهد کرد که سلول‌ها چگونه استرس چنگال تکثیر را حس می‌کنند و DNA-PKcs با چه پروتئین‌هایی برای کند کردن این چنگال‌ها تعامل دارند.

Sven Rottenberg، محقق مقاومت درمانی سرطان در دانشگاه برن، یکی از نویسندگان این مقاله است.

این مطالعه توسط بنیاد تحقیقات فلمینگ، مؤسسه ملی بهداشت، بنیاد ملی علوم سوئیس، اتحادیه اروپا و بنیاد ویلهلم ساندر تأمین مالی شد.

منبع:

مرجع مجله:

دیبیتتو، دی. و همکاران (2022) DNA-PKcs معکوس شدن چنگال و مقاومت شیمیایی را ترویج می کند. سلول مولکولی. doi.org/10.1016/j.molcel.2022.08.028.



منبع