علاوه بر این، 31 حامل از 34 نوع pLOF هتروزیگوت بودند، در حالی که سه حامل هموزیگوت بودند: هر کدام برای یک نوع تغییر فریم IRF7، یک حذف IFNAR1 در 4394 جفت پایه، و یک حذف IFNAR1 در بین 6624 جفت پایه. بیماران تمام جهش های pLOF هموزیگوت را داشتند. در نتیجه، نسبت شانس (OR) مرتبط با حامل های هموزیگوت بیشتر از حامل های هتروزیگوت بود.
تجزیه و تحلیل ژنومی مبتنی بر ژن از بار انواع نادر انجام شد. سه مدل ژنتیکی برای محاسبه امتیاز ژنتیکی برای هر ژن بر اساس داده‌های ژنوتیپی برای واریانت‌های نادر احتمالی استفاده شد: (1) هم‌غلبه: اگر حداقل یک واریانت هموزیگوت وجود داشت، نمونه‌ها 2 کد شدند، اگر حداقل یک واریانت هتروزیگوت وجود داشت، 1 کدگذاری شد. حضور داشت، و 0 در غیر این صورت. (2) هتروزیگوت: در صورت وجود حداقل یک نوع هتروزیگوت، نمونه ها با کد 1 و در غیر این صورت 0 کدگذاری شدند. (3) مغلوب: در صورت وجود حداقل یک نوع هموزیگوت، نمونه ها با کد 1 و در غیر این صورت 0 کدگذاری شدند. با جعبه ابزار کانتینر انجمن کارآمد و موازی پذیر (EPACTS)، یک آزمون نسبت احتمال مبتنی بر رگرسیون لجستیک (LRT) برای بررسی رابطه بین امتیاز ژنتیکی مربوط به هر ژن و وضعیت بیماری استفاده شد.
نتایج
غنی سازی بسیار قابل توجهی با تجزیه و تحلیل تغییرات نادر pLOF در 14 جایگاه همراه با انواع LOF بیولوژیکی (bLOF) TLR7 کشف شد. برای حامل های هموزیگوت/همیزیگوت در مقایسه با حامل های هتروزیگوت، این اثر بیشتر بود. علاوه بر این، حامل های هتروزیگوت بسیار قدیمی تر از حامل های هموزیگوت / همزیگوت بودند. در مجموع، این یافته‌ها نشان داد که افراد مبتلا به ذات‌الریه جدی COVID-19 دارای جهش‌های نادر pLOF در 15 جایگاهی بودند که در ایمنی نوع I IFN دخیل بودند.
medRxiv گزارش‌های علمی مقدماتی را منتشر می‌کند که توسط همتایان بررسی نمی‌شوند و بنابراین، نباید به‌عنوان نتیجه‌گیری، راهنمای عمل بالینی/رفتار مرتبط با سلامتی در نظر گرفته شوند یا به عنوان اطلاعات ثابت تلقی شوند.
کووید-19 بحرانی ممکن است ناشی از نقص های ذاتی اتوزومال گیرنده شبه 3 (TLR3) و ایمنی IFN نوع I مستقل باشد، مانند نقص اتوزومال مغلوب (AR) IFNAR1 یا IRF7. مطالعات نشان داده است که بیماران کمتر از 60 سال بیشتر احتمال دارد که خطاهای ذاتی ایمنی (IEI) را تجربه کنند. این نتایج حاکی از آن است که IFN های نوع I برای ایمنی محافظتی دستگاه تنفسی در برابر سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) بسیار مهم هستند، با فعالیت IFN نوع I پایین که مسئول 15 تا 20 درصد موارد زندگی است. تهدید کننده COVID-19 با وجود این درصد بالا، در حدود 80 درصد موارد، علل ذات الریه جدی COVID-19 هنوز ناشناخته است.
در مورد مطالعه
افراد آلوده به SARS-CoV-2 که بدون علامت یا کم علامت بودند و بیماری خفیف و سرپایی داشتند، به عنوان گروه کنترل در نظر گرفته شدند. یک تست مثبت واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR)، یک تست سرولوژیکی مثبت، یا وجود علائم مشخصه مانند آنوسمی یا پیری پس از قرار گرفتن در معرض یک بیمار تایید شده آلوده به SARS-CoV-2 وجود عفونت را تعیین کرد. توالی یابی کل اگزوم یا کل ژنوم (WGS) روی موارد و گروه شاهد انجام شد و از داده های توالی یابی برای شناسایی تغییرات با کیفیت بالا استفاده شد.
در مطالعه اخیر ارسال شده به medRxiv* سرور پیش چاپ، محققان ارزیابی کردند که آیا انواع از دست دادن عملکرد (pLOF) ژن های ایمنی اینترفرون نوع I (IFN) با بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) تهدید کننده حیات مرتبط است یا خیر.
مطالعه: انواع پیش‌بینی‌شده نادر از دست دادن عملکرد ژن‌های ایمنی IFN نوع I با COVID-19 بحرانی مرتبط است. اعتبار تصویر: میلیارد عکس
زمینه
در مطالعه حاضر، محققان ارتباط بین بیماران مبتلا به کووید-19 شدید و انواع pLOF ایمنی IFN نوع I را بررسی کردند.
این تیم از طریق تلاش ژنتیک انسانی COVID (CHGE)، بیش از 9000 فرد مبتلا به SARS-CoV-2 را که علائم بالینی داشتند، استخدام کردند. این تیم موارد تهدید کننده زندگی COVID-19 را به عنوان بیماران ذات الریه که به یک بیماری شدید مبتلا شده اند یا زمانی که بیمار نیاز به تهویه مکانیکی یا اکسیژن با جریان بالا، شوک سپتیک یا هر آسیب عضوی دیگری که نیاز به بستری در بخش مراقبت های ویژه (ICU) دارد، تعریف کرد. نمونه‌های پلاسمایی به‌دست‌آمده از بیماران برای وجود اتوآنتی‌بادی‌ها (auto-Abs) علیه IFNهای نوع I مورد بررسی قرار گرفتند.
از طریق CHGE، تیم داده‌های توالی اگزوم کامل (WES) یا WGS را برای 1573 فرد مبتلا به بیماری متوسط یا بدون علامت، یعنی بدون ذات‌الریه، و 3503 بیمار مبتلا به پنومونی COVID-19 تهدید کننده زندگی، جمع‌آوری کرد. با حضور 34 ناقل در گروه بیمار در مقایسه با شش نفر در میان گروه کنترل، این مطالعه غنی‌سازی بالا در جهش‌های نادر pLOF را در مجموع 13 جایگاه در بیماران مبتلا به کووید-19 جدی تایید کرد.
به طور کلی، یافته‌های مطالعه نشان داد که همراه با کمبود TLR7 مرتبط با X، خطاهای مادرزادی اتوزومال نادر مربوط به ایمنی وابسته به IFN نوع I در ویروس‌های آنفلوانزا می‌تواند باعث ایجاد انواع قابل توجهی از عفونت‌های SARS-CoV-2، به ویژه در افراد زیر 60 سال شود. تحقیقات آینده باید بیماران جوان مبتلا به کووید-19 بحرانی را که فاقد شکم خودکار در برابر IFN های نوع I هستند، بررسی کند تا جهش هایی با تمایل شدید به کووید-19 تهدید کننده زندگی را تعیین کند.
