گیرنده های Decoy ACE2 به طور گسترده انواع SARS-CoV-2 را خنثی می کنند


پیش از این، محققان پروتئین‌های گیرنده فریبنده را برای مبارزه با مشکل ویروس‌هایی که از پاسخ ایمنی میزبان فرار می‌کنند، ساخته بودند. ایده اصلی این استراتژی این است که ویروس ها نمی توانند در طول تهاجم به گیرنده های طعمه به جای گیرنده میزبان مقاومت کنند.

یکی از رایج ترین گیرنده های انسانی که برای ورود به سلول های ویروس کرونا استفاده می شود، گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) است. به عنوان مثال، سندرم حاد تنفسی کرونا 2 (SARS-CoV-2)، که عامل بیماری همه گیر بیماری کروناویروس فعلی 2019 (COVID-19) است، از گیرنده ACE2 برای ورود به سلول های میزبان استفاده می کند.

مطالعه: مهندسی گیرنده های فریب ACE2 برای مبارزه با قابلیت فرار ویروسی.  اعتبار تصویر: Design_Cells / Shutterstock.com

مطالعه: مهندسی گیرنده های فریب ACE2 برای مبارزه با قابلیت فرار ویروسی. اعتبار تصویر: Design_Cells / Shutterstock.com

بنابراین، دانشمندان به شدت علاقه مند به تجزیه و تحلیل ACE2 محلول به عنوان یک کاندید بالقوه برای یک گیرنده طعمه در برابر کروناویروس ها هستند. در اخیر گرایش های علم فارماکولوژی مجله stuدومحققان پیشرفت های فعلی در مطالعات پیش بالینی مرتبط با گیرنده های نوترکیب طعمه ACE2 در برابر کروناویروس ها را بررسی می کنند.

زمینه

دامنه اتصال گیرنده (RBD) موجود در ناحیه S1 پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 به گیرنده ACE2 سلول میزبان متصل می شود. متعاقباً، دامنه S2 همجوشی غشاء را تقویت می کند، بنابراین به ژنوم ویروس اجازه می دهد تا وارد سلول میزبان شود. تا به امروز، تمام واکسن‌ها و درمان‌های کووید-19 در دسترس علیه پروتئین اسپایک سویه اجدادی SAS-CoV-2 طراحی شده‌اند.

ظهور چندین گونه SARS-CoV-2 به دلیل جهش های ژنومی، کارایی واکسن های موجود COVID-19 را کاهش داده است. برخی از این سویه‌ها، مانند انواع دلتا و Omicron، قادر به فرار از پاسخ‌های ایمنی ناشی از واکسیناسیون یا عفونت طبیعی هستند. بنابراین، نیاز مبرمی به استراتژی‌های دارویی جایگزین برای رسیدگی به مسئله رو به رشد ویروس‌هایی مانند SARS-CoV-2 وجود دارد که اثربخشی درمان‌های موجود را کاهش می‌دهد یا از آنها فرار می‌کند.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، دانشمندان استفاده از طعمه مهندسی شده ACE2 را به عنوان یک رویکرد جایگزین برای مبارزه با مشکلات مربوط به تکامل ژنومی SARS-CoV-2 ارزیابی می کنند. این گیرنده ها می توانند ویروس ها را به گونه ای خنثی کنند که در برابر فرار ویروس بسیار موثر باشد.

پیش از این، گیرنده های فریب برای کنترل رگ زایی و بیماری های خودایمنی به کار می رفتند. برخی از قابل‌توجه‌ترین گیرنده‌های فریبنده که توسعه داده می‌شوند شامل گیرنده‌های مبتنی بر آنتی‌ژن ۴ مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA4)، گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR)، یا گیرنده فاکتور نکروز تومور (TNFR) می‌شوند. پیش از این، ACE2 محلول نوترکیب انسانی (rhACE2) به عنوان یک داروی ضد التهابی برای درمان سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) ساخته شده بود.

یک مطالعه اخیر گزارش داد که همه کشت‌های ویروس، از جمله نوع SARS-CoV-2 Omicron و sarbecoviruses، که با غلظت رقیق گیرنده‌های طعمه ACE2 درمان شده‌اند، نسبت به درمان حساس باقی مانده‌اند. در طول همه‌گیری کنونی، بسیاری از گروه‌های تحقیقاتی به طور مستقل جهش‌های تقویت‌کننده میل ترکیبی را طراحی کرده‌اند تا ناحیه Fc انسانی ایمونوگلوبولین‌ها را با ACE2 محلول ترکیب کنند تا فارماکوکینتیک ضد ویروس‌ها و در نتیجه کارآیی خنثی‌سازی آن‌ها را افزایش دهند.

مطالعات بالینی مربوط به کاربرد rhACE2 هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران ARDS هیچ تغییر مفیدی را با توجه به پیامدهای بالینی حاد نشان نداده است. با این حال، هر دو گروه مطالعه هیچ واکنش نامطلوبی به دارو نشان ندادند.

اثربخشی rhACE2 به عنوان یک گیرنده فریب نیز برای درمان COVID-19 ارزیابی شده است. برای این منظور، آزمایش‌های بالینی فاز دوم نشان داده‌اند که این درمان داخل وریدی نتیجه بالینی بیماران بستری در بیمارستان COVID-19 را بهبود نمی‌بخشد. با این حال، بهبودهای کوچکی در راندمان تبادل گاز ریوی گزارش شده است.

از آنجایی که مونومرهای rhACE2 نیمه عمر کوتاهی در حدود سه ساعت با سرعت پاکسازی سریع دارند، اثربخشی مناسبی در درمان این بیماری ندارند. نکته مهم، طبق گزارش کارآزمایی بالینی فاز I، استنشاق rhACE2 به خوبی قابل تحمل و ایمن بود.

پتانسیل درمانی rhACE2 به عنوان یک گیرنده طعمه در برابر COVID-19 می تواند از طریق رویکردهای جهش زایی ACE2 بهبود یابد. این استراتژی می‌تواند میل پیوند و همجوشی با Fc را افزایش دهد، که می‌تواند نیمه عمر این عوامل را طولانی‌تر کند، همچنین پاسخ‌های ایمنی ضد ویروسی و اثرات پرخاشگری را افزایش می‌دهد، که هر دو از ویژگی‌های ضروری درمان‌های موثر COVID-19 هستند.

در مقایسه با ACE2 بومی، گیرنده های طعمه ACE2 باید میل ترکیبی بالاتری برای پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 نشان دهند. این می تواند خنثی سازی رقابتی ویروس را در سطح سلول میزبان با استفاده از دوزهای بیولوژیکی استاندارد تضمین کند. برخی از روش‌های مورد استفاده برای دستیابی به خنثی‌کننده‌های ویروسی با میل ترکیبی بالا عبارتند از: تکامل مستقیم با واکنش زنجیره‌ای پلیمراز مستعد خطا (PCR) و فرآیند گسترش پلکانی (StEP).

اسکن جهش عمیق (DMS) روش دیگری است که برای تجزیه و تحلیل جامع جهش زایی استفاده می شود. اگرچه این رویکرد داده‌های بزرگی را در رابطه با جایگزین‌های اسید آمینه منفرد فراهم می‌کند که به درک ویژگی‌های پروتئین ذاتی کمک می‌کند، فقدان یک روش استاندارد می‌تواند باعث ایجاد مشکلاتی در انتخاب جهش‌هایی شود که می‌توانند به صورت هم افزایی ترکیب شوند.

این مشکل را می‌توان از طریق مدل‌سازی محاسباتی حل کرد، که به پیش‌بینی ترکیب مؤثر بدون تأثیر بر پایداری یا انرژی آزاد اتصال پروتئین کمک می‌کند. به عنوان مثال، مدل همسویی توالی چندگانه (MSA) برای تراز کردن بیش از سه توالی پروتئین بیولوژیکی یا DNA برای تجزیه و تحلیل همسانی و رابطه تکاملی بین توالی ها استفاده شده است.

چشم اندازهای آینده

گیرنده های فریبنده ACE2 می توانند به طور موثر چالش های مرتبط با قابلیت فرار ویروس را کاهش دهند. شواهد حاصل از مطالعات قبلی مربوط به جهش زایی DMS و ACE2 به شدت از امکان استفاده از پروتئین های گیرنده فریبنده ACE2 با حداقل دوز در برابر عفونت نوع SARS-CoV-2 پشتیبانی می کند.

غربالگری جامع برای گیرنده های فریبنده ACE2 مهندسی شده به پروتئین های درون زا، به ویژه پروتئین های غشایی، به تعیین خطرات مرتبط با اثرات بالقوه خارج از هدف کمک می کند. در مجموع، نویسندگان مطالعه کنونی خوشبین هستند که گیرنده های فریبنده ACE2 می توانند در برابر ویروس های جدید در حال گردش و همچنین کروناویروس های جدید موثر باشند.

مرجع مجله:

  • آریموری، تی، ایکمورا، ن.، اوکاموتو، تی، و همکاران (2022) مهندسی گیرنده های فریب ACE2 برای مبارزه با قابلیت فرار ویروسی. گرایش های علوم فارماکولوژی. doi:10.1016/j.tips.2022.06.011.



منبع