یک مطالعه فاز اول نشان داد که رژیم غذایی بدون سرین و گلیسین باعث افزایش پاسخ ایمنی در سرطان روده بزرگ می شود.

آزمایشات اولیه نشان می دهد که یک رژیم غذایی تخصصی فعالیت سلول های ایمنی را تقویت می کند و اثربخشی ایمونوتراپی را در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال بهبود می بخشد.

سرطان کولورکتال رتبه سوم را در فهرست سرطان های قاتل در سراسر جهان دارد و تعداد فزاینده ای از مرگ و میر را به خود اختصاص می دهد. مهارکننده های ایمن ایست ایست ایست (ICIs) کارایی ضعیفی در برابر این تومورها نشان داده اند. یک مطالعه اخیر در متابولیسم سلولی بررسی تاثیر رژیم غذایی بدون سرین/گلیسین بر رشد تومور، به ویژه در رابطه با درمان ICI.

پس زمینه

ICI ها برای درمان CRC تایید شده اند. گروهی از عوامل ایمنی درمانی به نام مهارکننده های مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) کارایی کمتری را در بیماران CRC نشان می دهند.

تنها 15 درصد از بیماران مبتلا به عدم تطابق پایدار / تعمیر ریزماهواره (pMMR/MSS) از این درمان بهره می برند. در مقابل، بیمارانی که کمبود ترمیم ناهماهنگی/پایداری ریزماهواره بالا (d-MMR/MSI-H) CRC دارند به خوبی به مهارکننده‌های PD-1 پاسخ می‌دهند. این شامل افزایش بیان نئوآنتی ژن تومور با نفوذ سلول های ایمنی فعال تومور است.

تغییر وضعیت ایمنی و ریزمحیط تومور می تواند اثربخشی ایمونوتراپی را افزایش دهد. یکی از راه های رسیدن به این هدف، محروم کردن تومور از مواد مغذی است.

سرین/گلیسین و لاکتات برای سلول های سرطانی

سلول های سرطانی سرعت متابولیسم بالایی دارند. آنها سرین، گلیسین و سایر اسیدهای آمینه را در طول چرخه زندگی سرطان، از شروع تا متاستاز، مصرف می کنند. این علامت همچنین یک عامل ضروری در فرار ایمنی تومور است.

سلول های سرطانی برای تولید انرژی به گلیکولیز بی هوازی متکی هستند و در نتیجه مقادیر زیادی لاکتات تولید می کنند. در غلظت های بالا، لاکتات TME سرکوب کننده سیستم ایمنی را تحریک می کند.

ماکروفاژهای مرتبط با تومور به سمت فنوتیپ M2 حرکت می کنند. لنفوسیت های CD8+ T و سلول های کشنده طبیعی (NK) از سمیت سلولی دور می شوند و ایمنی ضد توموری سلولی را مختل می کنند. لاکتات همچنین فعالیت سلول های T تنظیمی (Treg) را در تومور افزایش می دهد و پاسخ های ایمنی ضد تومور را تعدیل می کند.

مطالعات قبلی تأثیر رژیم غذایی بدون سرین/گلیسین (رژیم غذایی SG) را بررسی کرده اند. با این حال، اطلاعات کمی در مورد چگونگی تأثیر این امر بر میزان بروز یا مرگ و میر سرطان کولورکتال (CRC) وجود دارد. این انگیزه مطالعه حاضر است، که اثر رژیم غذایی SG را بر TME بر رشد CRC و ایمنی ضد توموری با واسطه سلول، با تمرکز بر سلول‌های T سیتوتوکسیک نفوذکننده تومور بررسی می‌کند.

– رژیم غذایی SG از رشد تومور جلوگیری می کند

در آزمایشگاه

رژیم غذایی -SG از رشد سلول های CRC در کشت جلوگیری می کند. اثر ضد پرولیفراتیو با تاخیر در ورود به فاز مصنوعی چرخه سلولی همراه بود. در همان زمان، نشانه‌های آپوپتوز افزایش یافت و سلول‌های در حال مهاجرت به طور قابل‌توجهی در مقایسه با سلول‌هایی که در محیط طبیعی رشد کرده بودند، کمتر شد.

در داخل بدن

در مدل های موش، رژیم غذایی SG رشد تومور را بدون کاهش توده بدن سرکوب کرد. کوبیدن حامل SG باعث افزایش سرکوب تومور در این گروه نشد، اما به طور قابل توجهی رشد تومور را در گروه شاهد کاهش داد.

سطح سرین و گلیسین در خون در موش های رژیم غذایی SG کاهش یافت. کاهش همزمان در تکثیر سلول های تومور از یافته های آزمایشگاهی پشتیبانی می کند. به نظر می رسد اثر ضد توموری ناشی از افزایش تخریب سیستم ایمنی سلولی باشد، همانطور که با مناطق بزرگتر نکروز و افزایش آپوپتوز در تومور مشهود است.

-رژیم غذایی SG و سلول های T

رژیم غذایی SG TME را تغییر داد و پاسخ های ایمنی ضد توموری با واسطه سلولی را بازسازی کرد. این تنوع گیرنده سلول T (TCR) و ویژگی آنتی ژن را افزایش داده و افزایش می دهد، بنابراین پاسخ قوی سلول T را به اپی توپ های سلول تومور خاص تحریک می کند. سلول های T سیتوتوکسیک در تومور تجمع می کنند،

این اثر با افزایش بیان متفاوت ژن‌های تمایز و فعال‌سازی لنفوسیت در گروه رژیم غذایی SG در مقایسه با گروه کنترل انجام شد. هر دو ایمنی با واسطه سلول های B و T تقویت می شوند بنابراین رژیم غذایی SG با هدایت لنفوسیت های نفوذ کننده به تومور برای تمایز به سلول های سیتوتوکسیک CD8 + کار می کند.

در حمایت از این مشاهدات، کاهش قابل توجهی از اثر ضد تومور پس از تخلیه سلول های CD8 + رخ داده است که همچنین منجر به کاهش قابل توجه در بیان PD-L1، با افزایش متناظر پس از تزریق مجدد شد.

اثر مختلط رژیم غذایی -SG

تحت فشار رژیم غذایی SG، که سلول‌های CD8 + T سیتوتوکسیک را جذب و دوباره پر می‌کند، سلول‌های سرطانی نیز مولکول‌های ایست بازرسی ایمنی مانند PD-1 و لیگاند آن، لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) را در سطوح بالاتر جهش داده و بیان کردند. کمک به فرار سیستم ایمنی

افزایش غلظت لاکتات در شرایط هیپوکسیک باعث تولید PD-L1 در سلول های سرطانی شد. این باعث افزایش سطح PD-L1 با مهار تجزیه آن توسط لیزوزوم ها می شود. بنابراین این یک مکانیسم نظارتی منفی است.

به همین دلیل، مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 برای حفظ ایمنی قوی ضد تومور مورد نیاز هستند. در مقایسه CRC. برای ضد PD-1 به تنهایی.

شایان ذکر است که افزودن anti-PD-1 تنها در گروه کنترل منجر به افزایش اثر ضد تکثیر شد. با این حال، منجر به افزایش بیان تومور PD-L1 در گروه -SG شد.

مطالعه ایمنی

در یک مطالعه فاز یک تک بازویی، رژیم غذایی -SG به عنوان یک اقدام تنظیم کننده ایمنی در بیماران CRC عملی و ایمن نشان داده شد.

نتیجه گیری

رژیم غذایی بدون سرین/گلیسین رشد تومور را کاهش می‌دهد و با تحریک پاسخ قوی سلول‌های T به آنتی‌ژن‌های سرطانی، کشتن ایمنی سلول‌های سرطانی را تقویت می‌کند.

برعکس، با تحریک تولید PD-L1 باعث فرار سیستم ایمنی می شود، بنابراین مولکول را در برابر تخریب لیزوزومی تثبیت می کند. این امر فرار ایمنی تومور را افزایش می دهد.

این یک یافته جدید از این مطالعه است و به اهداف بالقوه ایمونوتراپی، مانند افزایش PD-L1 روی سلول های سرطانی اشاره می کند. متابولیسم تومور یا بیان نئوآنتی ژن هدف دیگری را ارائه می دهد که می تواند حساسیت تومور را به کشتن با واسطه ایمنی افزایش دهد.

علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینی فاز I ایمنی و امکان‌پذیری رژیم غذایی سرین/گلیسین را نشان داد که می‌تواند با ایمونوتراپی برای CRC جامد ترکیب شود.

این یافته‌ها مطالعات قبلی را در مورد رژیم غذایی SG گسترش می‌دهد و تأثیر آن را بر TME، جذب سلول‌های T و القای فنوتیپ سیتوتوکسیک سلول T نشان می‌دهد.

افزایش فعال سازی و نفوذ سلول های CD8 + T مشاهده شده در رژیم غذایی SG با اکثر مطالعات قبلی و با یافته های آزمایشگاهی نویسندگان در تضاد است. بر اساس اثرات رژیم غذایی SG و لاکتات بر سلول های سرطانی، نویسندگان چندین توضیح برای این پارادوکس ارائه کردند.

آزمایش‌های بزرگ‌تری برای تأیید این یافته‌ها مورد نیاز است، که می‌تواند رویکردهای درمانی امیدوارکننده‌ای را برای تومورهای جامد نشان دهد.