Omicron پاسخ آنتی بادی میزبان را با آنتی ژنیسیته سلول B کاهش می دهد


از زمان شروع بیماری همه گیر کروناویروس 2019 (COVID-19) که ناشی از سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) است، انواع ویروسی متعددی پدیدار شده است. این گونه ها قابلیت انتقال، حدت و ظرفیت فرار ایمنی را افزایش داده اند.

آخرین مورد از این گونه های نگرانی (VOCs) که شناسایی شده است، نوع Omicron B.1.1.529 است که بیشترین جهش را تا به امروز دارد.

مطالعه: کاهش آنتی ژنیسیته سلول B Omicron پاسخ سرولوژیک میزبان را کاهش می دهد.  اعتبار تصویر: joshimerbin / Shutterstock.com

مطالعه: کاهش آنتی ژنیسیته سلول B Omicron پاسخ سرولوژیک میزبان را کاهش می دهد. اعتبار تصویر: joshimerbin / Shutterstock.com

مقاله تحقیقاتی جدید منتشر شده در مجله گزارش های سلولی ارتباط عملکردی برخی از این جهش ها در توانایی آنها برای فرار از پاسخ های آنتی بادی خنثی کننده را بررسی می کند. به طور خاص، محققان توانایی جهش های Omicron را برای تغییر پاسخ آنتی بادی ایمنی در افراد ساده لوح بررسی کردند.

مقدمه

Omicron دارای 11 جهش در محل اتصال گیرنده خود (RBS) است که مسئول اکثر پاسخ های سرولوژیک است. چنین جهش‌هایی توانایی ویروس را برای اتصال به گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) حفظ می‌کنند و در عین حال از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده‌ای که پس از عفونت طبیعی یا واکسیناسیون وجود دارند فرار می‌کنند.

اتصال ACE2 با برخی جهش‌های Omicron، یعنی S477N، E484K، N501Y و Q498R مرتبط است. برعکس، فرار سیستم ایمنی با جهش های K417N، E484A و Q498R مرتبط است. تأثیر این جهش‌ها نسبت به پاسخ سرولوژیک نوع وحشی است.

آنتی ژنیسیته سلول B درجه اتصال آنتی ژن به آنتی بادی های سلول های B را که تحت بلوغ میل ترکیبی قرار گرفته اند را توصیف می کند. بلوغ میل ترکیبی به وقوع هیپرجهش های سوماتیکی بستگی دارد که ویژگی تشخیص و میل ترکیبی یک آنتی ژن معین را برای آنتی بادی مورد نظر افزایش می دهد.

آنتی بادی ها اغلب به اپی توپ های ساختاری تشکیل شده توسط باقیمانده هایی که توسط ترکیب پروتئینی به یکدیگر متصل می شوند، علیرغم اینکه در طول توالی پروتئین از هم دور هستند، متصل می شوند. بنابراین، پیش بینی اپی توپ ها از توالی به تنهایی یا تهیه نقشه کامل اپی توپ های آنتی بادی چالش برانگیز است.

در مورد مطالعه

محققان از پلتفرم مدل‌سازی جدید خود، ScanNet، بر اساس یادگیری عمیق هندسی، برای پیش‌بینی مکان‌های اتصال سلول B و پروتئین به پروتئین با استفاده از ساختار تجربی یا محاسباتی استفاده کردند. علاوه بر این، ScanNet یک امتیاز احتمال باقیمانده برای هر اپی توپ به نام پروفایل آنتی ژنی ارائه می دهد.

به نظر می رسد دقت پیش بینی های ScanNet از بسیاری دیگر از تکنیک های مورد استفاده در حال حاضر بیشتر باشد. یک مثال مهم تطابق خوبی بین پروفایل آنتی ژنی ScanNet ایجاد شده برای دامنه اتصال گیرنده سنبله نوع وحشی SARS-CoV-2 (RBD) و نرخ ضربه آنتی بادی مشتق شده تجربی بر اساس ساختار پیچیده اسپیک-آنتی بادی است. بنابراین، این پلت فرم قادر به پیش بینی توزیع اپی توپ بر روی آنتی ژن است.

یافته های مطالعه

ScanNet پیش بینی کرد که Omicron با کاهش آنتی ژنی RBS مرتبط است، در حالی که آلفا، بتا و دلتا VOCs نسبت به سویه نوع وحشی SARS-CoV-2 افزایش متوسطی دارند. محل کاهش آنتی ژن در Omicron VOC مشخص شد. علاوه بر این، دانشمندان دریافتند که تغییر در آنتی ژنی در اغلب آنتی ژن‌هایی که هدف قرار می‌گیرند، مهم‌ترین است.

از آنجایی که Omicron دارای 15 جهش است که به تغییر در آنتی ژنی کمک می کند، محققان ساختار هر جهش را مدلسازی کردند. بیش از 50 درصد از جهش ها با کاهش آنتی ژنیسیته، به ویژه Q493R، G496S و Q498R مرتبط بودند، در حالی که یک سوم با افزایش آنتی ژنیسیته مرتبط بودند. جهش های باقی مانده هیچ ارتباط آشکاری با آنتی ژنی نداشتند.

در مقایسه با کاهش 26 درصدی آنتی‌ژنیسیته نشان‌داده‌شده توسط همه جهش‌یافته‌های نقطه‌ای، به نظر می‌رسد که روند نزولی نشان‌داده‌شده توسط Omicron به دلیل فشار تکاملی باشد، با جهش‌های عملگر مشابهی که تقویت متقابل را نشان می‌دهند.

این آزمایش توسط موش با استفاده از نوع وحشی و RBD های VOC دنبال شد. پس از تلقیح با هر یک از این RBD ها، تحریک مجدد، بدون در نظر گرفتن تحریک اولیه، پاسخ های سلول T قابل مقایسه و قوی را در موش ها ایجاد کرد. این نشان دهنده پاسخ قوی سلول کمکی نوع 1 T (Th1) همراه با پاسخ قوی Th17 به دلیل مسیر مخاطی ایمن سازی است.

سیتوکین اینترلوکین 17 (IL-17) در سطوح قابل مقایسه در تمام موش ها یافت شد که نشان می دهد منشاء آن از سلول های CD4 T است که به آنتی ژن های خاص واکنش نشان می دهند. در مقابل، سطوح اینترفرون گاما (IFN γ) تولید شده توسط سلول های ایمنی ذاتی پس از تحریک ویروسی غیر اختصاصی بالا بود.

پس از تقویت موش ها در برابر VOC RBD های مختلف، تیتر آنتی بادی در حیوانات ایمن شده با Omicron بسیار کمتر و 15 برابر کمتر از نوع وحشی یا هر VOC RBD دیگری بود. این یافته با از دست دادن آنتی ژنی Omicron RBD پیش‌بینی‌شده قبلی مرتبط با مشخصات جهشی آن همسو بود.

در حالی که بیشتر آنتی بادی ها RBS را هدف قرار می دهند، که تنوع شدیدی را در بین VOC ها نشان می دهد، آنتی بادی های دیگر به اپی توپ های حفاظت شده متصل می شوند. تیتر آنتی‌بادی در نمونه‌های سرم موش‌های ایمن‌شده با نوع وحشی در برابر آلفا و دلتا VOCs نسبتاً بالا بود اما در برابر بتا کمتر بود. بیشترین کاهش در مقابل Omicron بود.

این با یافته های بالینی در انسان مطابقت دارد، بنابراین کاربرد مدل موش را تایید می کند.

سرم های ایمن شده با Omicron دارای تیترهای سرولوژیک قابل توجهی کمتری در برابر هر VOC دیگری بودند اما اتصال کارآمدی را برای Omicron RBS نشان دادند. بنابراین، Omicron RBS بسیار آنتی ژنی به نظر می رسد، با کمک های اضافی از سایر اپی توپ های واکنش متقاطع. آنتی‌بادی‌های واکنش متقاطع تقریباً یک سوم از کل آنتی‌بادی‌های شناسایی‌شده در سرم‌های ایمن‌شده با Omicron یا وحشی‌شده را تشکیل می‌دهند.

سرم های ایمن شده با Omicron در مقایسه با سرم های نوع وحشی در برابر Omicron RBD تنها 6٪ فعالیت خنثی کننده در برابر RBD نوع وحشی داشتند. این نشان‌دهنده گسترش حفاظت‌شده اپی توپ‌های آنتی ژنی است، با فرار ایمنی در درجه اول به دلیل RBS و سایر اپی توپ‌های حفاظت‌شده.

سرم های ایمن شده با بتا 50٪ فعالیت کمتری در برابر Omicron RBD نسبت به 70٪ از دست دادن فعالیت در برابر RBD نوع وحشی داشتند، با تیتر آنتی بادی قابل مقایسه در هر دو مجموعه نمونه. این نشان می دهد که سه باقی مانده مشترک بین بتا و Omicron مسئول کاهش آنتی ژن نیستند.

سرم های نوع وحشی نتوانستند شبه ویروس های Omicron را خنثی کنند، علی رغم درجاتی از واکنش متقابل. سرم های Omicron همچنین Omicron و شبه ویروس های نوع وحشی را خنثی نکردند.

کاهش آنتی ژنی hCoV229E کروناویروس سرماخوردگی در طول زمان مشاهده شد و مشخص شد که قابل ردیابی به جهش‌های RBS است که به دنبال آن الگویی از نوسانات بالا و پایین وجود دارد.

این می تواند نشان دهنده مرحله ای از سازگاری با آنتی بادی های میزبان و به دنبال آن سازگاری بیشتر از طریق جهش در مناطق ایمنی غالب برای فرار از آنتی بادی های خنثی کننده ناشی از عفونت های قبلی باشد. این ممکن است سیر SARS-CoV-2 را در آینده پیش بینی کند.

مفاهیم

مطالعه ما با کارآزمایی‌های بالینی واکسن و داده‌های دوران نقاهت بالینی سازگار است و بینش‌های مهمی را در مورد مکانیسم اساسی پاسخ سرولوژیکی میزبان ضعیف علیه Omicron ارائه می‌کند.

محققان به جای یک استراتژی فرار ایمنی، مکانیسم پنهان کردن ایمنی را با Omicron پیشنهاد می‌کنند که می‌تواند به مکانیسم جدیدی برای بهبود تناسب ویروسی ردیابی شود. این می تواند تسلط سریع و مداوم Omicron بر دلتا را توضیح دهد. همچنین با این مشاهدات موافق است که سرم های نوع وحشی در برابر Omicron موثرتر از سرم های Omicron از افراد واکسینه نشده هستند.

سرم های Omicron نمی توانند VOC دیگری را خنثی کنند. حالت پنهان ایمنی فرار ایمنی با کاهش قابل توجه آنتی ژنی RBS است که ممکن است منجر به بلوغ میل ترکیبی ضعیف و پاسخ آنتی بادی کندتر شود.

کار آینده ممکن است شامل تجزیه و تحلیل مکانیسم‌های فاکتور Fc و T سلول‌های ایمنی در برابر Omicron باشد. با این وجود، مطالعه کنونی درک بیشتری از چگونگی تکامل SARS-CoV-2 در آینده و چالش‌های مرتبط با تولید واکسن مؤثر علیه این نوع ارائه می‌کند.

مرجع مجله:

  • توبیانا، جی.، شیانگ، ی.، فن، ال.، و همکاران (2022). کاهش آنتی ژنیسیته سلول B Omicron پاسخ سرولوژیک میزبان را کاهش می دهد. سلول گزارش ها. doi:10.1016/j.celrep.2022.111512.



منبع